Аркоксиа, таблетки покрыт. плен. об. 120 мг, 7 шт. в Москве

Гиперчувствительность; сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, активное кровотечение в ЖКТ, цереброваскулярное или другое кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; нарушение свертываемости крови, в т.ч. гемофилия; хроническая сердечная недостаточность (II-IV ст. по классификации NYHA), тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Child-Pugh) или активное заболевание печени, выраженная хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин), прогрессирующее заболевание почек, гиперкалиемия, период после проведения аортокоронарного шунтирования, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ИБС, АД >140/90 мм рт. ст. при неконтролируемой артериальной гипертензии, беременность, период лактации, возраст до 16 лет.Ограничения к применениюЯзвенное поражение ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВС, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, отеки и задержка жидкости, курение, нарушение функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин); сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), пероральными ГК (например, преднизолоном), СИОЗС (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином), пожилой возраст.

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин).

У пациентов, состояние которых стабилизировано при длительнойтерапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг один раз вдень сопровождался увеличением примерно на 13% международногонормализованного отношения (МНО) протромбинового времени.Следовательно, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты,следует тщательно контролировать показатели МНО протромбиновоговремени, в особенности в первые несколько дней в начале леченияэторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II: НПВПмогут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивныхпрепаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек(например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов снарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФили антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующихциклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшениюфункции почек, включая возможное развитие острой почечнойнедостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следуетучитывать возможность возникновения таких взаимодействий упациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно сингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. В связи сэтим, такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особеннопациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, атакже с определенной периодичностью в дальнейшем следует провестиадекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопросмониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота: в исследовании с участием здоровыхдобровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день вравновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активностьацетилсалициловой кислоты (81мг один раз в день). Эторикоксиб можноприменять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах,предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний(низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременноеназначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксибаможет привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ идругих осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба.Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотойв дозах, превышающих рекомендованные для профилактикисердечно-сосудистых заболеваний, а также с другими НПВП нерекомендуется.

Циклоспорин и такролимус: хотя это взаимодействие сэторикоксибом не изучалось, одновременное применение циклоспоринаили такролимуса с каким-либо НПВП может усиливать нефротоксическийэффект циклоспорина или такролимуса. При одновременном примененииэторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролироватьфункцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственныхпрепаратов

Литий: НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно,повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимостипроводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируютдозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также приотмене НПВП.

Метотрексат: в двух исследованиях изучались эффекты препаратаАРКОКСИА® в дозах 60, 90 и 120 мг применяемого один раз в день втечение семи дней у пациентов, получавших один раз в неделюметотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита.Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрациюв плазме или почечный клиренс метотрексата. В одном исследованиипрепарат АРКОКСИА® 120 мг не оказывал влияния на концентрацию вплазме (по измерению AUC) или почечный клиренс метотрексата, а вдругом исследовании эторикоксиб 120 мг повышал концентрацииметотрексата в плазме на 28% и снижал почечный клиренс метотрексатана 13%. При одновременном назначении препарата АРКОКСИА® иметотрексата следует вести адекватное наблюдение на предметвозможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы: эторикоксиб 60 мг, назначавшийсяодновременно с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкгэтинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона, в течение 21дня, увеличивал равновесную AUC0-24ч для ЭЭ на 37%. Эторикоксиб 120мг, назначавшийся с этими пероральными контрацептивами одновременноили с интервалом в 12 часов, увеличивал равновесную AUC0-24ч для ЭЭна 50-60%. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать вовнимание при выборе соответствующего перорального контрацептива дляприменения с эторикоксибом. Увеличение экспозиции ЭЭ может повышатьчастоту развития нежелательных явлений, связанных с применениемпероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий уженщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): назначениеэторикоксиба 120 мг с препаратами для заместительной гормональнойтерапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг, втечение 28 дней, увеличивало среднее значение равновесной AUC0-24чнеконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17-р-эстрадиола(22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительногоприменения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб 120 мгизменял экспозицию (AUC0-24ч) данных эстрогенных компонентов менеечем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащимконъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0,625до 1,25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно.Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего болеевысокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышениеконцентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборегормонального препарата для применения в период постменопаузы приодновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличениеэкспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательныхявлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон: в исследованиях лекарственныхвзаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимого влиянияна фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин: эторикоксиб 120 мг, назначавшийся один раз в день втечение 10 дней здоровым добровольцам, не оказывал влияния наравновесную AUC0-24ч в плазме или выведение дигоксина почками. Былоотмечено увеличение показателя Сmах дигоксина (приблизительно на33%). Такое повышение, как правило, не является существенным убольшинства пациентов. Однако при одновременном примененииэторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентовс высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиесясульфотрансферазами Эторикоксиб является ингибиторомсульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1, и может повышатьконцентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови. В связи с тем, чтов настоящее время получены ограниченные данные о влиянии различныхсульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многихпрепаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначатьэторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимисяв основном сульфотрансферазами человека (например, пероральныйсальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиесяизоферментами CYP

На основании результатов исследований in vitro не ожидается, чтоэторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома Р450 1А2, 2С9,2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. В исследовании с участием здоровыхдобровольцев ежедневное применение эторикоксиба 120 мг не оказываловлияния на активность изофермента CYP ЗА4 в печени, согласнорезультатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP.CYP3A4, по- видимому, способствует метаболизму эторикоксиба invivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что CYP2D6,CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путьметаболизма, но их количественные характеристики in vivo неизучались.

Кетоконазол: кетоконазол, являющийся мощным ингибитором CYP3A4,при назначении здоровым добровольцам в дозе 400 мг один раз в деньв течение 11 дней не оказывал какого-либо клинически значимоговлияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг(увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол: одновременное назначение эторикоксиба ивориконазола перорально или миконазола виде перорального геля,сильных ингибиторов CYP3A4 вызывало небольшое увеличение экспозицииэторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не былопризнано клинически значимым.

Рифампицин: одновременное назначение эторикоксиба срифампицином, мощным индуктором ферментов CYP, приводило к снижениюконцентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такоевзаимодействие может приводить к рецидиву симптомов приодновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Хотя этиданные могут указывать на необходимость повышения дозы, применениеэторикоксиба в дозах, которые превышают рекомендованные для каждогопоказания, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Антациды: антациды не оказывают клинически значимого влияния нафармакокинетику эторикоксиба.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1-10% - головная боль, головокружение, слабость; 0,1-1% - нарушение вкуса, сонливость, нарушение сна, нарушение чувствительности (в т.ч. парестезия/гиперестезия), тревога, депрессия, нарушение концентрации внимания, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит, шум в ушах, вертиго; менее 0,01% - галлюцинации, спутанность сознания.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 1-10% - сердцебиение, повышение АД; 0,1-1% - нарушение мозгового кровообращения, приливы, фибрилляция предсердий, развитие сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, повышение активности КФК, снижение гематокрита и гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения; менее 0,01% - гипертонический криз.Со стороны респираторной системы: 0,1-1% - кашель, одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей; менее 0,01% - бронхоспазм.Со стороны органов ЖКТ: 1-10% - тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм, боль в эпигастрии, повышение активности печеночных трансаминаз; 0,1-1% - вздутие живота, отрыжка, усиление перистальтики ЖКТ, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, изменение аппетита, гастрит, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта, рвота, гастроэнтерит; менее 0,01%, включая отдельные случаи - другие язвы ЖКТ (с кровотечением или перфорацией), гепатит.Со стороны мочеполовой системы: 0,1-1% - протеинурия, инфекции мочевыводящего тракта; менее 0,01%, включая отдельные случаи - почечная недостаточность (обратима при отмене эторикоксиба).Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,1-1% - мышечные судороги, артралгия, миалгия.Со стороны кожных покровов: 1-10% - экхимоз; 0,1-1% - отек лица, кожный зуд, сыпь; менее 0,01% - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.Аллергические реакции: менее 0,01%, включая отдельные случаи - анафилактические/анафилактоидные реакции, (в т.ч. выраженное снижение АД, шок).Прочие: 1-10% - гриппоподобный синдром, отеки, задержка жидкости; 0,1-1% - боль в грудной клетке, повышение массы тела, повышение азота мочевины в крови и мочи, гиперкреатининемия, гиперурикемия, гиперкалиемия; 0,01-0,1% - гипернатриемия.

В клинических исследованиях прием препарата АРКОКСИА® в разовойдозе до 500 мг или многократный прием до 150мг/день в течение 21дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были полученысообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако вбольшинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось.Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции соответствовалипрофилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороныжелудочно-кишечного тракта, кардиоренальные явления).

В случае передозировки целесообразно применять обычныеподдерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата изЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающаятерапия.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; выводится лиэторикоксиб при перитонеальном диализе неизвестно.

Светло-зеленые двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы,покрытые пленочной оболочкой, с тиснением ARCOXIA 120 на однойстороне и с тиснением 204 на другой стороне.

Абсорбция

Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютнаябиодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. Приприменении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз всутки до достижения равновесного состояния максимальнаяконцентрация (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижениямаксимальной концентрации (Тсmах) в плазме крови - 1 ч после приемапрепарата. Средняя геометрическая площадь под кривой (AUC0-244)составляла 37,8 мкг*ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределахдиапазона терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда свысоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимоговлияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, чтоприводило к снижению Сmах на 36% и увеличению Тmах на 2 ч. Данныерезультаты не считаются клинически значимыми. В клиническихисследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмыкрови у человека при концентрациях 0,05-5 мкг/мл. Объемраспределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляетоколо 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер игематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется,

У человека идентифицировано пять метаболитов. Основнымметаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся придополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основныеметаболиты не обладают заметной активностью, либо являются толькослабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов неингибирует ЦОГ-1.

Выведение

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцаммеченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70%радиоактивности обнаруживалось в моче и 20% - в кале,преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось внеизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма споследующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120мг достигаются через семь суток с коэффициентом кумуляции около 2,что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменныйклиренс после внутривенного введения 25 мг составляетприблизительно 50 мл/мин.

Характеристики в особых группах пациентов

Пожилые

Фармакокинетика у пожилых (в возрасте 65 лет и старше)сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести(5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) приём эторикоксиба в дозе 60 мгодин раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUCприблизительно на 16% по сравнению со здоровыми лицами,принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести(7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровыхлиц, принимавших эторикоксиб 60 мг один раз в день. Эторикоксиб вдозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических или фармакокинетических исследований упациентов с тяжелым нарушением функции печени (>10 баллов пошкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика однократного применения эторикоксиба в дозе 120мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелойстепени и пациентов с терминальной стадией заболевания почек,находящихся на гемодиализе, существенно не отличалась отпоказателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял навыведение (клиренс диализа - около 50 мл/мин)

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика эторикоксиба у пациентов детского возраста (ввозрасте

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся уподростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика уподростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба вдозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела >60 кгпри приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день былааналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба вдозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективностьэторикоксиба у пациентов детского возраста не установлена.

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях препарат АРКОКСИА® дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг.

Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (при использовании сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех 3 первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию

парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р

Безопасность

Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах MEDAL)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с О А, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических сердечно-сосудистых явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком

во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного сердечно-сосудистого риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица "Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (Программа MEDAL)"

Как СС смертность, так и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6% в связи с гипертензией, до 1,9% в связи с отеками и до 1,1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения (PUB)) составила 0,67 (95% ДИ 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85, 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95% ДИ 0,57, 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94, 1,87] в сравнении с 2,78 [95% ДИ 2,14, 3,56]) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение (РОВ)) достоверно не различалась для эторикоксиба и диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL Эторикоксиб характеризовался статистически значимо более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими сердечно-сосудистыми явлениями

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Тем не менее, в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв для эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического артериального давления относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического артериального давления по сравнению с исходным значением: эторикоксиб - 7,7 мм рт. ст., целекоксиб - 2,4 мм рт. ст., напроксен - 3,6 мм рт. ст.).

Беременность

Клинических данных о применении эторикоксиба в периодбеременности нет. В исследованиях на животных наблюдалосьтоксическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риску женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба,как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, можетприводить к подавлению сокращений матки и в последнем триместребеременности - к преждевременному закрытию артериального протока уплода. Эторикоксиб противопоказан в период беременности, Если уженщины в период лечения наступила беременность, эторикоксибнеобходимо отменить.

Грудное вскармливание

Неизвестно выделяется ли эторикоксиб с молоком у человека. Улактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, которыепринимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных препаратов,о которых известно, что они ингибируют ЦОГ-2, не рекомендуетсяженщинам, которые планируют беременность.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделовжелудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения),иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получалиэторикоксиб.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов свысоким риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечноготракта при применении НПВП, в частности у пожилых, пациентов,которые одновременно применяют другие НГТВП, в т.ч.ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такимизаболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, как язва иликровотечение ЖКТ.

Существует дополнительное повышение риска развития нежелательныхявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечныеязвы или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта)при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловойкислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клиническихисследованиях не наблюдалось достоверных различий в отношениибезопасности для ЖКТ при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 +ацетилсалициловая кислота в сравнении с применением НГТВП +ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, чтоприменение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторовЦОГ-2 может быть связано с риском тромботических явлений (особенноинфаркта миокарда (ИМ) и инсульта) относительно плацебо и некоторыхНПВП. Поскольку риск развития сердечно­сосудистых заболеваний приприеме эторикоксиба может увеличиться при увеличении дозы ипродолжительности применения, необходимо выбирать как можно болеекороткую продолжительность применения и самую низкую эффективнуюсуточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребностьпациента в симптоматическом лечении и ответ на терапию, особеннодля пациентов с остеоартритом.

Пациентам с значимыми факторами риска сердечно-сосудистыхосложнений (такими как гипертензия, гиперлипидемия, сахарныйдиабет, курение) следует назначать эторикоксиб только послетщательной оценки.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменойацетилсалициловой кислоты при профилактике сердечно-сосудистыхтромбоэмболических заболеваний вследствие их недостаточного влиянияна тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применениеантиагрегантных препаратов.

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль вподдержании почечной перфузии. Поэтому, при наличии условий,отрицательно влияющих на почечную перфузию, применение эторикоксибаможет вызвать уменьшение образования простагландинов и, во вторуюочередь, снижение почечного кровотока, и таким образом нарушитьфункцию почек. Самый большой риск развития данной реакциисуществует для пациентов со значительным снижением функции почек,декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом ванамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контрольфункции почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтезпростагландинов, у пациентов, применяющих препарат АРКОКСИА®,наблюдались задержка жидкости, отек и гипертензия.

Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано свозникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности.Следует соблюдать осторожность у пациентов, имеющих в анамнезесердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка илигипертензию, а также пациентам с уже имеющимися отеками, возникшимипо любой другой причине. При появлении клинических признаковухудшения состояния у таких пациентов следует предпринятьсоответствующие меры, включая отмену эторикоксиба. Применениеэторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с болеечастой и тяжелой гипертензией, чем при применении некоторых другихНПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Во время леченияэторикоксибом следует обратить особое внимание на контрольартериального давления. Артериальное давление следуетконтролировать в течение двух недель после начала лечения ипериодически в дальнейшем. При значительном повышении артериальногодавления необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях продолжительностью до одного годаприблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом вдозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки, наблюдалось повышениеактивности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/илиаспартатаминотрансферазы (ACT) (приблизительно в три и более разотносительно верхней границы нормы).

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомамии/или признаками дисфункции печени, а также пациентов спатологическими показателями функции печени.

В случае признаков недостаточности функции печени или выявленияпостоянных отклонений показателей функции печени (в три раза вышеверхнего предела нормы) применение препарата АРКОКСИА® должно бытьпрекращено.

Общие указания

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функциикакой-либо из систем органов, указанных выше, следует предпринятьсоответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапииэторикоксибом. При применении эторикоксиба у пациентов пожилоговозраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени илисердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом упациентов с дегидратацией. Перед началом терапии эторикоксибомрекомендуется провести регидратацию.

Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП инекоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось оразвитии серьезных кожных реакций, некоторые из них (в т.ч.эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсическийэпидермальный некролиз) были с летальным исходом. Риск развитиятаких реакций у пациентов наиболее высок в начале терапии, вбольшинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось оразвитии серьезных реакций гиперчувствительности (таких каканафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавшихэторикоксиб. Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций упациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе.Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи,поражений слизистой оболочки или любого другого признакагиперчувствительности.

Эторикоксиб может маскировать лихорадку или другие признакивоспаления.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначенииэторикоксиба с варфарином или другими пероральнымиантикоагулянтами.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующихсинтез циклооксигеназы / простагландинов, не рекомендуетсяженщинам, которые планируют беременность.

Препарат АРКОКСИА® содержит лактозу. Пациенты с такими редкимиврожденными заболеваниями, как непереносимость лактозы, врожденнаянедостаточность лактазы и нарушение всасывания глюкозы-галактозы,не должны применять данный препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечалисьслучаи пространственной дезориентации, головокружения илисонливости, должны воздержаться от управления транспортнымисредствами и работы с механизмами.

Противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее. 

t не выше 30 °C