Брилинта, таблетки покрыт. плен. об. 90 мг, 168 шт. в Москве

Для приёма внутрь. Препарат Брилинта® можно принимать внезависимости от времени приёма пищи.

Применение препарата Брилинта® следует начинать с однократнойнагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжатьприем по 90 мг два раза в сутки.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки -в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояниямелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразуже выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительнойполовиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию.Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 илибольшего размера). После введения суспензии необходимо промытьназогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностьюпопала в желудок пациента.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта®, должны ежедневнопринимать ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг припостоянном приеме), если отсутствуют специфическиепротивопоказания. Следует избегать перерывов в терапии. Пациент,пропустивший прием препарата Брилинта®, должен принять только однутаблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.

При переводе пациентов на препарат Брилинта® первую дозу следуетназначить в течение 24 часов после приема последней дозы другогоантиагрегантного препарата. Рекомендуется проводить терапиюпрепаратом Брилинта® в течение 12 месяцев, кроме случаевклинической необходимости в досрочной отмене препарата. После 12месяцев терапии пациенты, принимавшие препарат Брилинта® 90 мг двараза в сутки, могут быть переведены на прием препарата Брилинта® 60мг два раза в сутки без перерыва в терапии. У пациентов с ОКСдосрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препаратБрилинта®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти илиинфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимоизбегать преждевременного прекращения приема препарата.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов спочечной недостаточностью. Отсутствует информация о применениипрепарата Брилинта® у пациентов на гемодиализе, поэтому егоприменение у этих пациентов не показано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов спеченочной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Непроводились исследования препарата Брилинта® у пациентов спеченочной недостаточностью тяжелой степени, поэтому егоиспользование у этих пациентов противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Брилинта® у детей младше18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

Повышенная чувствительность к тикагрелору или любомувспомогательному веществу препарата.

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.

Нарушение функции печени тяжелой степени.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином,нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных обэффективности и безопасности применения у данной группыпациентов).

С осторожностью:

Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например,в связи с недавно полученной травмой, недавно проведеннойоперацией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функциипечени средней степени тяжести, активным или недавнимжелудочно-кишечным кровотечением).

Пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими рисккровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты,пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часовдо приема препарата Брилинта®.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующимишемическим инсультом при длительности терапии более одногогода.

Пациенты с нарушением функции печени средней степенитяжести.

Пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты безкардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла,атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени; обмороком,связанным с брадикардией).

При совместном применении с препаратами, способными вызватьбрадикардию.

Пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивнойболезнью легких (ХОБЛ) в анамнезе.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и высокойподдерживающей дозы АСК (более 300 мг).

При совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторамигликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4(например, верапамил и хинидин).

При совместном применении селективных ингибиторов обратногозахвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) стикагрелором.

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта®рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг(частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показанийтакже ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

При совместном применении препарата Брилинта® с препаратами,влияющими на гемостаз.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изоферментаCYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор такжеявляется субстратом Р- гликопротеина (P-gp) и слабым ингибиторомP-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препаратБрилинта®

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола стикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза,соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин,нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие жеэффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 спрепаратом Брилинта® противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема стикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза,и снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется.Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другиеумеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант,эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их такжеможно назначать одновременно с препаратом Брилинта®.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах иAUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Стах активногометаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторыCYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал),по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместноеприменение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшатьэкспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать ихсовместного применения с препаратом Брилинта®.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелоромувеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз, соответственно.При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% иснижение Сmах на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощнымиингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4(например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозициютикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, онодолжно осуществляться с осторожностью.

Другие

По результатам исследований фармакологических взаимодействийсопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином иАСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора,его активного метаболита и АДФ- индуцированную агрегациютромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначениюпрепаратов, влияющих на гемостаз, они должны применяться состорожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока(по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличениеэкспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозициитикагрелора не имеет клинического значения для большинствапациентов.

Влияние препарата Брилинта® на другие лекарственныепрепараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатинаповышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно, иувеличивает Сmах и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52%,соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показателиповышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозевыше 40 мг/сут. с тикагрелором может приводить к развитию побочныхэффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношениепотенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменнуюконцентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказыватьна ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора ссимвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина итикагрелора повышает Сmах и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и36%, соответственно. Подобное увеличение значений AUC и Сmахнаблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Этоповышение признано клинически не значимым.

Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментомCYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты,получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствиикаких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов,принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместноеприменение тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узкимтерапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоидыспорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличиватьэкспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Сопутствующее применение тикагрелора с дигоксином повышало Сmахи AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приемес тикагрелором среднее значение минимальной концентрации дигоксинаувеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях вдва раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита приприменении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводитьсоответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (частотысердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГи концентрации дигоксина в крови) при одновременном применениитикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическиминдексом, наподобие дигоксина.

Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина вкрови.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не менялоплазменные концентрации ни одного из этих препаратов, чтосвидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибиторомизофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину итолбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела иэтинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примернона 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Неожидается клинически значимого воздействия на эффективностьконтрацепции при одновременном применении левоноргестрела,этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковыхпауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препаратБрилинта® одновременно с лекарственными средствами, которыеспособны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO ненаблюдалось клинически значимых нежелательных явлений присовместном применении с одним или более препаратами, которые могутвызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принималибета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы "медленных" кальциевыхканалов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта® преимущественноназначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы,статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторовангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующихзаболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами,ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенноговведения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этихисследований не выявлено клинически значимых нежелательныхвзаимодействий.

Совместное применение препарата Брилинта® с гепарином,эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние наактивированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха,однако вследствие потенциального фармакодинамическоговзаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместномприменении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фонеприменения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина(например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуетсясоблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором,поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг +АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК). Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта® изложены по классу системы органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Таблица 1. Нежелательные реакции по частоте развития и классу системы органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS

а Например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

b например, повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

с отмечено при постмаркетинговом применении.

d приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

е например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

f например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

g например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

h например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

i например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

j например, гематурия, геморрагический цистит.

k например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

l например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или трансфузией 2-3 единиц эритроцитов.
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л.
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)

Брилинта® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/ угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/ угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

На фоне применения препарата Брилинта® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта® 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта® 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта® 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта® 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг два раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта® связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта® не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозициятикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примернопропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmах примерно 1,5часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболитаAR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро смедианой Тmах примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора вдозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл и AUC - 3451 нг*ч/мл.Соотношение Сmах и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и0,42, соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%.Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора иснижению на 22% Сmах активного метаболита, но не влияет на Сmахтикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие измененияимеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можноназначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевойводе, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральныйзонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблетокпрепарата Брилинта® (AUC и Сmах тикагрелора и активного метаболитав диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальнаяэкспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем приприеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но вдальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практическиодинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состояниисоставляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активносвязываются с белками плазмы крови (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизмтикагрелора и формирование активного метаболита, и ихвзаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активациидо ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабымиингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, которыйтакже активен, что подтверждается результатами оценки связывания сP2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозицияактивного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозициитикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночныйметаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднемвыделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% смочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочойсоставляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится сжелчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активногометаболита составлял 7 и 8,5 часов соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКСотмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примернона 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодымипациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети

Не проводилась оценка тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора иактивного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия несчитаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активногометаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функциипочек тяжелой степени (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов снарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровымидобровольцами, однако влияние препарата Брилинта® на ИАТ былосопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препаратау пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Непроводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушениемфункции печени тяжелой степени, и отсутствует информация опараметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печенисредней степени тяжести.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39%выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора былана 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентамиевропеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологииэкспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40%(20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов.Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей стаковой у европеоидов.

Механизм действия

Препарат Брилинта® содержит в своем составе тикагрелор,представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов,который является пероральным, селективным и обратимым антагонистомP2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращаетаденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию иагрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связываниеаденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с P2Y12 рецепторомтромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов.Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитиитромботических осложнений атеросклероза, было показано, чтоингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развитиясердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть,инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышаялокальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибированияэндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа(ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждениятканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Посколькурасщепление аденозина в сущности ограничивается внутриклеточнымпространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает периодполувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальнуювнеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ.Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния нааденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2в, А3) и не метаболизируется доаденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которыевключают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибированиеагрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки,которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов сострым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующиеэффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличениекоронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС),ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной кровичеловека) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальныхконцентраций аденозина с клиническими исходами (например,показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца(ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелорначинает быстро действовать, что подтверждается результатамиопределения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов(ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мгтикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%,максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа послеприема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90%пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если приемтикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препаратБрилинта® 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютногозначения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора наклопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%.Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерыванияантитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность препарата Брилинта® подтверждаетсярезультатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes -Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомынестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента STили инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечилиськонсервативно, или посредством чрескожного коронарноговмешательства (ЧКВ), или аортокоронарного шунтирования (АКШ).

В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки вотношении эффективности в предупреждении развития комбинированнойконечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда илиинсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей иинфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела(доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мгтикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентовпроводилось для оценки профилактики атеротромботических осложненийпри применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг)по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда ванамнезе и дополнительными факторами риска развитияатеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше синфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации),и с как минимум, одним из следующих факторов риска развитияатеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующийлекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда,подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий илихроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза всутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращенииатеротромботических осложнений (комбинированной конечной точкисердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), споддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периодаисследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР)на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применениитикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% приприменении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшиепереносимость и профиль безопасности в отношении риска развитиякровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем дляпредотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистаясмерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктоммиокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и болееназад) и высоким риском развития атеротромботических осложненийрекомендуется препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки вкомбинации с АСК.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки существенно снижалпервичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистойсмерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого еекомпонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфарктамиокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей отсердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотястатистическая значимость не была достигнута. СОР комбинированнойконечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР16%) было сопоставимым, с поддержанием эффекта терапии в течениеисследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), темсамым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока упациента сохраняется высокий риск развития атеротромботическихосложнений.

Эффективность препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки былапродемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо отмассы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применениядругих сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемическиепрепараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторыангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецептораангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторыпротонной помпы.

Антиагрегантное средство.

t не выше 30 °C