Брилинта, таблетки покрыт. плен. об. 90 мг, 56 шт. в Москве

Для приёма внутрь. Препарат Брилинта® можно принимать внезависимости от времени приёма пищи.

Применение препарата Брилинта® следует начинать с однократнойнагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжатьприем по 90 мг два раза в сутки.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки -в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояниямелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразуже выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительнойполовиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию.Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 илибольшего размера). После введения суспензии необходимо промытьназогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностьюпопала в желудок пациента.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта®, должны ежедневнопринимать ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг припостоянном приеме), если отсутствуют специфическиепротивопоказания. Следует избегать перерывов в терапии. Пациент,пропустивший прием препарата Брилинта®, должен принять только однутаблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.

При переводе пациентов на препарат Брилинта® первую дозу следуетназначить в течение 24 часов после приема последней дозы другогоантиагрегантного препарата. Рекомендуется проводить терапиюпрепаратом Брилинта® в течение 12 месяцев, кроме случаевклинической необходимости в досрочной отмене препарата. После 12месяцев терапии пациенты, принимавшие препарат Брилинта® 90 мг двараза в сутки, могут быть переведены на прием препарата Брилинта® 60мг два раза в сутки без перерыва в терапии. У пациентов с ОКСдосрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препаратБрилинта®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти илиинфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимоизбегать преждевременного прекращения приема препарата.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов спочечной недостаточностью. Отсутствует информация о применениипрепарата Брилинта® у пациентов на гемодиализе, поэтому егоприменение у этих пациентов не показано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов спеченочной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Непроводились исследования препарата Брилинта® у пациентов спеченочной недостаточностью тяжелой степени, поэтому егоиспользование у этих пациентов противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Брилинта® у детей младше18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изоферментаCYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор такжеявляется субстратом Р- гликопротеина (P-gp) и слабым ингибиторомP-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препаратБрилинта®

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола стикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза,соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин,нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие жеэффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 спрепаратом Брилинта® противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема стикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза,и снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется.Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другиеумеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант,эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их такжеможно назначать одновременно с препаратом Брилинта®.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах иAUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Стах активногометаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторыCYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал),по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместноеприменение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшатьэкспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать ихсовместного применения с препаратом Брилинта®.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелоромувеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз, соответственно.При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% иснижение Сmах на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощнымиингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4(например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозициютикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, онодолжно осуществляться с осторожностью.

Другие

По результатам исследований фармакологических взаимодействийсопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином иАСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора,его активного метаболита и АДФ- индуцированную агрегациютромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначениюпрепаратов, влияющих на гемостаз, они должны применяться состорожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока(по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличениеэкспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозициитикагрелора не имеет клинического значения для большинствапациентов.

Влияние препарата Брилинта® на другие лекарственныепрепараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатинаповышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно, иувеличивает Сmах и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52%,соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показателиповышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозевыше 40 мг/сут. с тикагрелором может приводить к развитию побочныхэффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношениепотенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменнуюконцентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказыватьна ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора ссимвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина итикагрелора повышает Сmах и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и36%, соответственно. Подобное увеличение значений AUC и Сmахнаблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Этоповышение признано клинически не значимым.

Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментомCYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты,получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствиикаких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов,принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместноеприменение тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узкимтерапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоидыспорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличиватьэкспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Сопутствующее применение тикагрелора с дигоксином повышало Сmахи AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приемес тикагрелором среднее значение минимальной концентрации дигоксинаувеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях вдва раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита приприменении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводитьсоответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (частотысердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГи концентрации дигоксина в крови) при одновременном применениитикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическиминдексом, наподобие дигоксина.

Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина вкрови.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментомCYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не менялоплазменные концентрации ни одного из этих препаратов, чтосвидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибиторомизофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину итолбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела иэтинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примернона 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Неожидается клинически значимого воздействия на эффективностьконтрацепции при одновременном применении левоноргестрела,этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковыхпауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препаратБрилинта® одновременно с лекарственными средствами, которыеспособны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO ненаблюдалось клинически значимых нежелательных явлений присовместном применении с одним или более препаратами, которые могутвызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принималибета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы "медленных" кальциевыхканалов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта® преимущественноназначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы,статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторовангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующихзаболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами,ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенноговведения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этихисследований не выявлено клинически значимых нежелательныхвзаимодействий.

Совместное применение препарата Брилинта® с гепарином,эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние наактивированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха,однако вследствие потенциального фармакодинамическоговзаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместномприменении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фонеприменения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина(например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуетсясоблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором,поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозициятикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примернопропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmах примерно 1,5часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболитаAR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро смедианой Тmах примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора вдозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл и AUC - 3451 нг*ч/мл.Соотношение Сmах и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и0,42, соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%.Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора иснижению на 22% Сmах активного метаболита, но не влияет на Сmахтикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие измененияимеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можноназначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевойводе, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральныйзонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблетокпрепарата Брилинта® (AUC и Сmах тикагрелора и активного метаболитав диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальнаяэкспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем приприеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но вдальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практическиодинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состояниисоставляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активносвязываются с белками плазмы крови (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизмтикагрелора и формирование активного метаболита, и ихвзаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активациидо ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабымиингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, которыйтакже активен, что подтверждается результатами оценки связывания сP2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозицияактивного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозициитикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночныйметаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднемвыделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% смочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочойсоставляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится сжелчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активногометаболита составлял 7 и 8,5 часов соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКСотмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примернона 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодымипациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети

Не проводилась оценка тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора иактивного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия несчитаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активногометаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функциипочек тяжелой степени (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов снарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровымидобровольцами, однако влияние препарата Брилинта® на ИАТ былосопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препаратау пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Непроводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушениемфункции печени тяжелой степени, и отсутствует информация опараметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печенисредней степени тяжести.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39%выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора былана 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентамиевропеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологииэкспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40%(20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов.Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей стаковой у европеоидов.

Механизм действия

Препарат Брилинта® содержит в своем составе тикагрелор,представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов,который является пероральным, селективным и обратимым антагонистомP2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращаетаденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию иагрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связываниеаденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с P2Y12 рецепторомтромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов.Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитиитромботических осложнений атеросклероза, было показано, чтоингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развитиясердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть,инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышаялокальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибированияэндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа(ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждениятканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Посколькурасщепление аденозина в сущности ограничивается внутриклеточнымпространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает периодполувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальнуювнеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ.Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния нааденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2в, А3) и не метаболизируется доаденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которыевключают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибированиеагрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки,которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов сострым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующиеэффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличениекоронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС),ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной кровичеловека) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальныхконцентраций аденозина с клиническими исходами (например,показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца(ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелорначинает быстро действовать, что подтверждается результатамиопределения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов(ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мгтикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%,максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа послеприема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90%пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если приемтикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препаратБрилинта® 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютногозначения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора наклопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%.Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерыванияантитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность препарата Брилинта® подтверждаетсярезультатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes -Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомынестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента STили инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечилиськонсервативно, или посредством чрескожного коронарноговмешательства (ЧКВ), или аортокоронарного шунтирования (АКШ).

В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки вотношении эффективности в предупреждении развития комбинированнойконечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда илиинсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей иинфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела(доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мгтикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентовпроводилось для оценки профилактики атеротромботических осложненийпри применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг)по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда ванамнезе и дополнительными факторами риска развитияатеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше синфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации),и с как минимум, одним из следующих факторов риска развитияатеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующийлекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда,подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий илихроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза всутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращенииатеротромботических осложнений (комбинированной конечной точкисердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), споддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периодаисследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР)на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применениитикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% приприменении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшиепереносимость и профиль безопасности в отношении риска развитиякровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем дляпредотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистаясмерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктоммиокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и болееназад) и высоким риском развития атеротромботических осложненийрекомендуется препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки вкомбинации с АСК.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки существенно снижалпервичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистойсмерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого еекомпонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфарктамиокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей отсердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотястатистическая значимость не была достигнута. СОР комбинированнойконечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР16%) было сопоставимым, с поддержанием эффекта терапии в течениеисследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), темсамым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока упациента сохраняется высокий риск развития атеротромботическихосложнений.

Эффективность препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки былапродемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо отмассы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применениядругих сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемическиепрепараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторыангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецептораангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторыпротонной помпы.

Антиагрегантное средство.

t не выше 30 °C