Диротон, таблетки 20 мг, 28 шт. в Москве

Внутрь, 1 раз всутки, независимо от времени приема пищи, предпочтительно в одно и то же время.

Эссенциальнаягипертензия

Рекомендуемаяначальная доза лизиноприла для пациентов, не принимающих гипотензивные средства— 10 мг 1 раз в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта дозуповышают каждые 2–3 дня на 5 мг в сутки до средней терапевтическойдозы 20–10 мг в сутки. Обычная поддерживающая доза составляет20 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза лизиноприла —40 мг 1 раз в сутки (в клинических исследованиях максимальнаядоза лизиноприла составляла 80 мг в сутки, однако увеличение дозы свыше40 мг в сутки обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Терапевтическийэффект развивается через 2–4 недели от начала лечения, что следует учитыватьпри увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможнокомбинировать лизиноприл с другими гипотензивными средствами.

Если пациентпредварительно получал лечение диуретиками, то их прием должен быть прекращенза 2–3 дня до начала применения лизиноприла. Если это невозможно, то начальнаядоза препарата не должна превышать 5 мг в сутки. После приема первойдозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов, так как можетвозникнуть выраженное снижение АД.

Реноваскулярнаягипертензия и другие состояния, связанные с повышенной активностьюренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Рекомендуемаяначальная доза составляет 2,5–5 мг/сут, при этом рекомендуется обеспечитьтщательное медицинское наблюдение за пациентом, контроль АД, функции почек,концентрации калия в сыворотке крови. Поддерживающая доза подбирается взависимости от динамики АД, а пациент должен находиться под постоянныммедицинским наблюдением.

Почечнаянедостаточность

Посколькулизиноприл выводится почками, начальная доза препарата Диротон^®зависит от показателей КК: при КК 31–80 мл/мин — 5–10 мг/сут, при КК10–30 мл/мин — 2,5–5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в том числеу пациентов, находящихся на гемодиализе, — 2,5 мг/сут. Поддерживающая дозазависит от клинического эффекта и подбирается при регулярном мониторингепоказателей функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови.

Печеночнаянедостаточность

Рекомендацииотносительно доз у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностьюеще не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять состорожностью, и начинать следует с минимально возможной дозы.

Хроническаясердечная недостаточность

При ХСНначальная доза лизиноприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Первыйприем лизиноприла необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением длятого, чтобы оценить влияние препарата на АД. В дальнейшем дозу лизиноприласледует постепенно увеличивать на 2,5 мг с интервалом в 3–5 дней до5–10–20 мг в сутки. Не рекомендуется превышать максимальнуюсуточную дозу лизиноприла 20 мг (в клинических исследованияхмаксимальная доза лизиноприла у пациентов с ХСН составляла 35 мг1 раз в сутки).

До началалечения препаратом Диротон^® и далее в ходе лечения следует регулярноконтролировать АД, функцию почек, концентрации калия и натрия в сыворотке кровиво избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушенияфункции почек.

Раннее лечениеострого инфаркта миокарда

Стартоваятерапия (первые 3 суток острого инфаркта миокарда)

В первые24 ч после острого инфаркта миокарда назначают 5 мг лизиноприлаоднократно. Через 24 часа (1 сутки) назначают 5 мг лизиноприлаоднократно, через 48 часов (двое суток) — 10 мг лизиноприлаоднократно.

Нельзя начинатьлечение при систолическом АД менее 100 мм рт. ст. Пациентам снизким систолическим АД (≤120 мм рт. ст.) в начале леченияи в течение первых 3‑х суток после острого инфаркта миокарда назначаютменьшую дозу лизиноприла — 2,5 мг 1 раз в сутки.

Поддерживающаятерапия

Поддерживающаядоза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз в сутки. Курс лечения — не менее6 недель. В дальнейшем следует оценить целесообразность продолжениятерапии. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности рекомендуетсяпродолжать прием лизиноприла.

В случаеразвития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт. ст.)суточную дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг, при необходимости — до2,5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АДниже 90 мм рт. ст. в течение более 1 ч) применениелизиноприла необходимо прекратить.

Диабетическаянефропатия

Начальная дозализиноприла составляет 10 мг в сутки, которую при необходимости повышаютдо 20 мг в сутки до достижения целевых значений диастолическогоартериального давления (диастолическое АД ниже 75 мм. рт. ст. вположении «сидя» у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже90 мм. рт. ст. в положении «сидя» у пациентов с сахарнымдиабетом 2 типа).

При нарушениифункции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза определяется взависимости от клиренса креатинина (см. выше).

Пациенты пожилоговозраста (старше 65 лет)

У пациентовпожилого возраста препарат следует применять с осторожностью.

-    Повышеннаячувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата.

-    Ангионевротическийотек в анамнезе, в том числе связанный с применением ингибиторов АПФ,идиопатический ангионевротический отек, наследственный отек Квинке.

-    Беременность.

-    Периодгрудного вскармливания.

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-    Одновременноеприменение препарата Диротон^® с алискиреном и препаратами,содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными илитяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-    Одновременноеприменение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) упациентов с диабетической нефропатией.

-    Одновременноеприменение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами,содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротическогоотека.

С осторожностью

Аортальныйстеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз,двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки,состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК менее30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипотензия,угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия,одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинацияуказанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза),гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов,находящихся на малосолевой или бессолевой диете), гиповолемические состояния (втом числе диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани (в том числесистемная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра,гиперурикемия, гиперкалиемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярныезаболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения), хроническаясердечная недостаточность, гемодиализ с использованием высокопроточныхдиализных мембран с высокой проницаемостью (AN69^®), пожилой возраст(старше 65 лет), одновременное применение с калийсберегающими диуретиками,препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, одновременноеприменение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез,одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых,одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности(ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата, применение во время большиххирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, применение упациентов негроидной расы.

Двойная блокадаренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов сатеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарнымдиабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ иантагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с болеевысокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии иухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнениюс применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада(например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограниченаотдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия ирегулярным контролем АД.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен,противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелойпочечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II(АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией ине рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающиедиуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другиелекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сывороткекрови

Приодновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками(спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия иликалийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственнымипрепаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включаяАРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащиеко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развитиягиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтомуданные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия вплазме крови и функции почек.

У пожилыхпациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный приемингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелойгиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтомулизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащимитриметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающиедиуретики

Приодновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретикамигипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другиегипотензивные лекарственные средства

Приодновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами,блокаторами «медленных» кальциевых каналов, диуретиками и другимигипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивногодействия лизиноприла.

Препараты лития

Приодновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития изорганизма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксическогодействия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития нерекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следуетрегулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2(ЦОГ‑2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты(≥ 3 г/сутки)

Нестероидныепротивовоспалительные препараты (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ‑2)и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сутки, снижаютантигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторыхпациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов илипациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающихтерапию НПВП (в том числе селективными ингибиторами ЦОГ‑2),одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшееухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, игиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применениеингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилыхпациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получатьадекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функциюпочек, как в начале, так и в процессе лечения.

Непротивопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловойкислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемическиелекарственные средства

Одновременныйприем лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средствможет приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается втечение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушениемфункции почек.

Трициклическиеантидепрессанты / нейролептики / средства для общей анестезии / наркотическиесредства

При одновременномприменении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами дляобщей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усилениеантигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- ибета-адреномиметики

Альфа- ибета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин),изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффектлизиноприла.

Баклофен

Усиливаетантигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АДи, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

Приодновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действиелизиноприла.

Эстрогены

Эстрогеныослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол,прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, глюкокортикостероиды (присистемном применении)

Совместноеприменение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатикамиувеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

Приодновременном применении лизиноприла и препаратов золота внутривенно (натрияауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту,рвоту и снижение АД.

Селективныеингибиторы обратного захвата серотонина

Совместноеприменение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонинаможет приводить к выраженной гипонатриемии.

Лекарственныепрепараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы mTOR(mammalian Target of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих)(например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов,принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус,сиролимус, эверолимус) наблюдалось увеличение частоты развитияангионевротического отека.

Ингибиторыдипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин,саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов,принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазыIV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развитияангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличениечастоты развития ангионевротического отека при одновременном применении сингибиторами АПФ.

Ингибиторынейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось оповышенном риске развития ангионевротического отека при одновременномприменении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

Приодновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами,содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развитияангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанныхпрепаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чемчерез 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам,получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отменыингибиторов АПФ.

Тканевыеактиваторы плазминогена

В обсервационныхисследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека упациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы длятромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетическиевзаимодействия

Антациды иколестирамин снижают всасывание лизиноприла в желудочно-кишечном тракте.

Во время лечениялизиноприлом сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях (НЛР).НЛР представлены по системно-органным классам в соответствии с классификациейMedDRA и с частотой возникновения:

Очень часто —1/10 назначений (≥10%)

Часто — 1/100назначений (≥1%, но <10%)

Нечасто — 1/1000назначений (≥0,1 %, но <1%)

Редко — 1/10000назначений (≥0,01%, но <0,1%)

Очень редко —менее 1/10000 назначений (<0,01%)

Частотанеизвестна — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

В пределахкаждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убываниясерьезности.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы

Очень редко:угнетениекостномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения,тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатии.

Нарушения состороны иммунной системы

Очень редко: аутоиммунныенарушения;

Частотанеизвестна:анафилактическая / анафилактоидная реакция.

Нарушения состороны эндокринной системы

Редко: синдромнеадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения состороны обмена веществ и питания

Очень редко: гипогликемия.

Нарушения психики

Нечасто: изменениянастроения, нарушения сна, галлюцинации;

Редко: психическиерасстройства;

Частотанеизвестна: депрессия.

Нарушения состороны нервной системы

Часто: головокружение,головная боль;

Нечасто: вертиго,парестезия, дисгевзия;

Редко: спутанностьсознания, сонливость, мышечные судороги, боль в спине, паросмия (нарушениеобоняния);

Частотанеизвестна:обморок.

Нарушения состороны сердца

Нечасто: инфарктмиокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенногориска), тахикардия, учащенное сердцебиение.

Нарушения состороны сосудов

Часто: выраженноеснижение АД, ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы;

Нечасто: остроенарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групппациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель;

Нечасто: боль в груди,ринит;

Очень редко: бронхоспазм,аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония, синусит.

Нарушения состороны пищеварительной системы

Часто: диарея, рвота:

Нечасто: боль в животе,тошнота, нарушение пищеварения;

Редко: сухость во рту;

Очень редко: панкреатит,анорексия, интестинальный ангионевротический отек.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: печеночнаянедостаточность, гепатит печеночно-клеточный или холестатический, желтуха.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь,кожный зуд;

Редко: псориаз,крапивница, алопеция, повышенная чувствительность / ангионевротический отеклица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани;

Очень редко: токсическийэпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема,вульгарная пузырчатка, гипергидроз, псевдолимфома кожи.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: боль вконечностях.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушениефункции почек;

Редко: острая почечнаянедостаточность, уремия;

Очень редко:олигурия/анурия.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы

Нечасто: импотенция;

Редко: гинекомастия,сексуальная дисфункция.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: повышеннаяутомляемость, астения.

Лабораторные иинструментальные данные

Нечасто: повышениеконцентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышениеактивности «печеночных» ферментов;

Редко: снижениегемоглобина и гематокрита, гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Сообщалось осимптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующихсимптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительнаяреакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседанияэритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизацияили другие изменения со стороны кожи.

Симптомы: данные опередозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкойингибиторами АПФ, могут включать в себя артериальную гипотензию, циркуляторныйшок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность,гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию,головокружение, тревогу и кашель.

Лечение: промываниежелудка, прием активированного угля, придание пациенту горизонтальногоположения с приподнятыми ногами, восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) —внутривенное введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия,контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, контрольпоказателей мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а такжедиуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии,показана постановка электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удален изорганизма посредством гемодиализа.

1 таблеткасодержит:

Дозировка2,5 мг

Действующеевещество:

Лизиноприл2,5 мг (в виде 2,72 мг лизиноприла дигидрата).

Вспомогательныевещества:

Магния стеарат,тальк, маннитол, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат.

Дозировка5 мг

Действующеевещество:

Лизиноприл5 мг (в виде 5,44 мг лизиноприла дигидрата).

Вспомогательныевещества:

Магния стеарат,тальк, маннитол, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат.

Дозировка10 мг

Действующее вещество:

Лизиноприл10 мг (в виде 10,89 мг лизиноприла дигидрата).

Вспомогательныевещества:

Магния стеарат,тальк, маннитол, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат.

Дозировка20 мг

Действующеевещество:

Лизиноприл20 мг (в виде 21,77 мг лизиноприла дигидрата).

Вспомогательныевещества:

Магния стеарат,тальк, маннитол, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат.

Дозировка2,5 мг

Плоские таблеткибелого или почти белого цвета, формы диска с фаской, с маркировкой «2.5» наодной стороне и с риской на другой.

Дозировка5 мг

Плоские таблеткибелого или почти белого цвета, формы диска с фаской, с маркировкой «5» на однойстороне и с риской на другой.

Дозировка10 мг

Четырехугольные,двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с маркировкой «10» наодной стороне и с риской на другой.

Дозировка20 мг

Пятиугольные,двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с маркировкой «20» наодной стороне и с риской на другой.

Всасывание

Средняя степеньабсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальнойвариабельности (6–60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение

После приема внутрьмаксимальная концентрация (C_max) лизиноприла вплазме крови достигается через 7 часов. Лизиноприл не связываетсяс белками плазмы крови, за исключением циркулирующегоангиотензинпревращающего фермента. Проницаемость через гематоэнцефалический иплацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл неметаболизируется.

Выведение

Лизиноприлвыводится почками в неизмененном виде. После многократного приема эффективныйпериод полувыведения лизиноприла составляет 12,6 ч. Клиренслизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин.Лизиноприл может быть выведен из организма посредством гемодиализа.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Пациенты схронической сердечной недостаточностью

У пациентов сХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентовабсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC(площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается в среднем на 125% посравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты сострым инфарктом миокарда

У пациентов сострым инфарктом миокарда время достижения C_max (TC_max) лизиноприласоставляет 8–10 часов.

Пациенты спочечной недостаточностью

Нарушениефункции почек приводит к увеличению AUC и периода полувыведения лизиноприла, ноэти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скоростьклубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности(клиренс креатинина (КК) от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUCувеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (ККот 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в4,5 раза.

Пациенты спеченочной недостаточностью

У пациентов сциррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%),однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается (приблизительно на 50%)по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациентыпожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентовпожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой«концентрация-время» в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Механизмдействия

Лизиноприлингибирует фермент пептидилпептидазу (ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)),который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторныйпептид, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрециюальдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижениюконцентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорнаяактивность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего можетприводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Клиническаяэффективность и безопасность

Артериальнаягипертензия

Считается, что воснове механизма, посредством которого лизиноприл снижает артериальное давление(АД) лежит, прежде всего, угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,лизиноприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низкойконцентрацией ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, которыйразрушает брадикинин, являющийся мощным вазодилататорным пептидом. Лизиноприлпрепятствует деградации брадикинина.

Началоантигипертензивного действия — через 1 ч. Максимальный эффект наблюдается через6–7 ч и сохраняется в течение 24 ч.Продолжительность эффекта также зависит от величины дозы. При артериальнойгипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильноедействие развивается через 1–2 месяца. При длительном применении лизиноприлуменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.При резкой отмене лизиноприла не наблюдается выраженного повышения АД.

Хроническаясердечная недостаточность

Влияниелизиноприла на заболеваемость и смертность при ХСН было изучено путем сравнениявысокой и низкой дозы лизиноприла (32,5 мг или 35 мг один раз в день& 2,5 мг или 5 мг один раз в день) при среднем периодепоследующего наблюдения, равным 46 месяцам (для выживших пациентов).Высокая доза лизиноприла обеспечивала 12% снижение риска по комбинированнойконечной точке: смертность от всех причин и госпитализация по всем причинам(p = 0,002) и 8% снижение риска смерти от всех причин игоспитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания (p = 0,036)по сравнению с низкой дозой. Наблюдалось снижение риска смерти от всех причин(8%; p = 0,128) и смерти от сердечно-сосудистого заболевания (10%;p = 0,073). В ретроспективном анализе количество госпитализацийпо причине ХСН снизилось на 24% (p = 0,002) у пациентов, получавшихвысокие дозы лизиноприла по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы.Общие профили нежелательных явлений у пациентов, получавших высокие или низкиедозы лизиноприла, были схожими как по характеру, так и по количественнымпараметрам. Прогнозируемые нежелательные явления, возникавшие в результатеингибирования АПФ, такие как артериальная гипотензия или нарушение функциипочек, хорошо поддавались коррекции и редко приводили к отмене лечения. Кашельреже встречался у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем упациентов, получавших низкие дозы.

Ингибиторы АПФудлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессированиедисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда безклинических проявлений сердечной недостаточности.

Острый инфарктмиокарда

Лизиноприлулучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Оценка эффективности ибезопасности лизиноприла (до 10 мг/сут) проводилась у пациентов с острыминфарктом миокарда (ОИМ). Лизиноприл, назначаемый в первые 24 ч после ОИМ, втечение 6 недель приводил к статистически значимому снижению общей смертностина 11% (2p = 0,03).

Диабетическаянефропатия

Помимо сниженияАД лизиноприл уменьшает альбуминурию. В двойном слепом рандомизированноммногоцентровом исследовании, в котором сравнивали лизиноприл с блокатором«медленных» кальциевых каналов у пациентов с артериальной гипертензией исахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии,проявляющейся как микроальбуминурия, прием 10–20 мг лизиноприла 1 раз в сутки втечение 12 месяцев снижалсистолическое / диастолическое артериальное давление на 13/10 мм рт. ст.,а экскрецию альбумина с мочой на 40%.

У пациентов сгипергликемией лизиноприл способствует нормализации функции поврежденногогломерулярного эндотелия.

Лизиноприл невлияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и неприводит к учащению случаев гипогликемии.

-    Эссенциальнаяи реноваскулярная артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации сдругими гипотензивными средствами).

-    Хроническаясердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

-    Раннеелечение острого инфаркта миокарда (у пациентов со стабильными показателямигемодинамики в первые 24 часа для профилактики дисфункции левого желудочкаи сердечной недостаточности).

-    Диабетическаянефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типапри нормальном артериальном давлении, и у пациентов с сахарным диабетом2 типа с артериальной гипертензией).

Беременность

Применениелизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременностиприем препарата нужно прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает черезплацентарный барьер. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременностиоказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД,почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа,внутриутробная смерть). Эпидемиологические данные о риске тератогенности,связанном с приемом ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не являютсяубедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено.За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробномувоздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременноговыявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Период грудноговскармливания

Во время леченияпрепаратом Диротон ^® необходимо отменить грудное вскармливание(нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко).

Симптоматическаяартериальная гипотензия

Выраженноеснижение АД чаще всего возникает при снижении объема циркулирующей крови,например, вследствие приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли,диализа, диареи или рвоты. У пациентов с ХСН и при наличии почечнойнедостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляетсяу пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доздиуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентовлечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностьюпроводить подбор дозы препарата и диуретиков). Те же рекомендации относятся и кпациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, укоторых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием дляприема следующей дозы препарата. До начала лечения, по возможности, следуетвосполнить объем циркулирующей крови и/или концентрацию натрия в сывороткекрови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся вгруппе повышенного риска развития симптоматической гипотензии в начале леченияи при коррекции дозы. В случае развития артериальной гипотензии пациентаследует положить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузиюфизиологического раствора.

Транзиторнаягипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применениюпрепарата Диротон^®, который обычно можно применять сразу послеповышения АД после увеличения ОЦК.

Артериальнаягипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечениепрепаратом Диротон^® противопоказано в случае кардиогенного шока ипри остром инфаркте миокарда, если назначение вазодилататора может существенноухудшить показатели гемодинамики, например, когда систолическое АД не превышает100 мм рт. ст.

При остроминфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов спризнаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрациякреатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия,превышающая 500 мг/24 часа. В случае развития нарушения функции почекво время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови,превышающая 265 мкмоль/л или в два раза превышающая соответствующеезначение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отменылизиноприла.

Стеноз аортальногои митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случаедругих ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентамсо стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левогожелудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Почечнаянедостаточность

В случаепочечной недостаточности (КК <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприласледует подбирать в зависимости от КК у пациента, а затем в зависимости отреакции пациента на лечение. Рутинный контроль концентрации калия и креатининав сыворотке крови является частью стандартной медицинской практики лечениятаких пациентов.

У некоторыхпациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерииединственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличениеконцентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимоепри прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечнойнедостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензиисуществует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечнойнедостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательныммедицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу. Посколькулечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний,диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать втечение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторыхпациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующейвазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины икреатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно втех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Этоособенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Можетпотребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Повышеннаячувствительность, ангионевротический отек

Ангионевротическийотек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редкоу пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая препарат Диротон^®.Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. Втаких случаях следует немедленно отменить препарат Диротон^®,назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полнойрегрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегосядыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительноенаблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидамиможет быть недостаточно. Ангионевротический отек, сопровождающийся отекомгортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок илигортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении такихсимптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0,3–0,5 млраствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 подкожно, введениеглюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободнойпроходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинскимнаблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

В очень редкихслучаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отеккишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптомили в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующегоангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1‑эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшнойобласти, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве.Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Поэтому у пациентовс болями в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальнойдиагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отекакишечника.

Пациенты, укоторых ранее отмечался ангионевротический отек, не связанный с лечениемингибиторами АПФ, могут быть подвержены большему риску развитияангионевротического отека при применении ингибитора АПФ (см. раздел«Противопоказания»).

Ингибиторы АПФвызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы чаще, чем упациентов другой расовой принадлежности.

Одновременноеприменение ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin — мишень рапамицинав клетках млекопитающих), например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус

У пациентов,получающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, сиролимус,эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротическогоотека (например, отек слизистой дыхательных путей или языка, с дыхательнойнедостаточностью или без).

Анафилактоидныереакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Сообщалось обанафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованиемвысокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69^®)и одновременно получавших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотретьцелесообразность применения другого типа диализной мембраны или гипотензивногопрепарата другого класса.

Анафилактоидныереакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаяху пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстранасульфатом, возникали жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. Такие реакцииможно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждойпроцедурой афереза.

Десенсибилизация

Иногда упациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядомперепончатокрылых (например, ос или пчел) развивались анафилактические реакции.Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при своевременной отменеингибитора АПФ.

Трансплантацияпочки

Нет опытаприменения лизиноприла у пациентов после трансплантации почки. Лечениелизиноприлом пациентов после трансплантации почки не рекомендуется.

Печеночнаянедостаточность

В очень редкихслучаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался схолестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и(иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдроманеясен. Пациентам, получающим лизиноприл, у которых развивается желтуха илизначительно повышается активность «печеночных» ферментов, следует прекратитьприем лизиноприла и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось онейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавшихингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягощающихфакторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являютсяобратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

Лизиноприлследует назначать с особой осторожностью пациентам с системными заболеваниямисоединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, при леченииаллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов,особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых изэтих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые внескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Периодическиво время лечения препаратом Диротон^® рекомендуется проводитьлабораторные исследования (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) утаких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлениипервых признаков инфекционного заболевания.

Первичныйгиперальдостеронизм

У пациентов,страдающих первичным гиперальдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны,поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Раса

Ингибиторы АПФчаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы посравнению с пациентами другой расовой принадлежности.

Ингибиторы АПФменее эффективны в качестве гипотензивного средства у пациентов негроиднойрасы. Данный эффект возможно связан с преобладанием низкоренинового статуса упациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Хирургическоевмешательство / общая анестезия

У пациентов,которым проводится обширное оперативное вмешательство, или во время общейанестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл можетблокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина.Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенноговыше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.

Пациентыпожилого возраста

У пациентовпожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к болеевысокой концентрации лизиноприла в плазме крови, поэтому требуется особаяосторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий вантигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов невыявлено.

Кашель

Во времяприменения ингибиторов АПФ часто наблюдался кашель. Как правило, кашельнепродуктивный, постоянный и прекращался после отмены ингибитора АПФ. Придифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применениемингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия

У некоторыхпациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, наблюдалосьувеличение концентрации калия в сыворотке крови. Группу риска по развитиюгиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарнымдиабетом 2 типа или пациенты, принимающие одновременно калийсберегающиедиуретики (например, спиронолактон, триамтерен. амилорид, эплеренон),калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли,а также те пациенты, которые принимают другие препараты, способныевызывать повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин,комбинация триметоприм/сульфаметоксазол, также известный как ко‑тримоксазол).В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратоврекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Пациенты ссахарным диабетом

У пациентов ссахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь илиполучающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следуетосуществлять тщательный контроль гликемии.

Препараты лития

Как правило, нерекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла.

Этанол

Во время терапиине рекомендуется употребление алкогольных напитков, так как алкоголь усиливаетгипотензивное действие препарата.

Двойная блокадаРААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ илиалискиреном

Доказано, чтопри одновременном применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискиренаповышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функциипочек (в том числе острой почечной недостаточности). По этой причине нерекомендовано комбинированное применение АРА II, ингибиторов АПФ илиалискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдениеспециалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и концентрацииэлектролитов в сыворотке крови.

Противопоказаноодновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами,содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными илитяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременноеприменение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина IIпротивопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуетсяу других пациентов.

Влияние наспособность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлениитранспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможностьразвития головокружения или усталости. При развитии указанных симптомов нерекомендуется управление транспортными средствами и механизмами.