Экселон, трансдермальная терапевтическая система 4.6 мг/сут, 30 шт. в Москве

Трансдермально.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией и под присмотром лиц, осуществляющих уход за пациентами. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы компетентными медицинскими работниками об особенностях применения препарата.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Таблица

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут 1 раз в день.

После 4 нед лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут, которую можно применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Наращивание дозы. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 мес лечения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут лечащий врач при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта может увеличить дозу до 13,3 мг/сут у пациентов, у которых, несмотря на применение ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут, наблюдается значимое нарушение когнитивных функций (например ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса) и/или ухудшение функционального статуса (на основании субъективной оценки врача).

Тяжелая деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут 1 раз в день. Дозу препарата следует последовательно увеличить сначала до 9,5 мг/сут, а затем до эффективной дозы 13,3 мг/сут. Каждое увеличение дозы возможно лишь после 4 нед лечения минимум и при хорошей переносимости предыдущей дозы. Доза свыше 13,3 мг/сут не дает значимое преимущество, но увеличивает частоту побочных эффектов.

Прерывание лечения

Следует регулярно проводить оценку клинического эффекта терапии препаратом Экселон^® ТТС. При отсутствии клинического эффекта от терапии при применении оптимальных доз ТТС Экселон^® необходимо прекратить терапию препаратом.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений (НЯ) со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремор) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более 3 дней, можно возобновить прием препарата в той же дозе. В случае большей продолжительности периода отмены возобновлять лечение следует с начальной дозы (ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут).

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема внутрь, могут перейти на лечение ТТС Экселон^® следующим образом:

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе ≤6 мг/сут, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут;

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в стабильной и хорошо переносимой дозе 9 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут. Но если пероральная терапия не была стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/сут;

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 12 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

После 4 нед лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Особые группы пациентов

Пациенты с массой тела менее 50 кг. У пациентов с массой тела менее 50 кг отмечалось более частое развитие НЯ и отмена терапии, поэтому при повышении дозы у этой группы пациентов следует соблюдать особую осторожность, тщательно титровать дозу и наблюдать на предмет развития НЯ (например чрезмерная тошнота или рвота), а также рассматривать возможность снижения дозы препарата путем применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут в случае развития таких НЯ. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы свыше рекомендованной эффективной дозы ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

Нарушение функции печени. Коррекция режима дозирования ТТС Экселон^® не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.

Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводилось. Следует соблюдать особую осторожность при титровании дозы у пациентов данной категории.

У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных явлений, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут в качестве начальной и максимальной дозы.

Нарушение функции почек. Коррекция режима дозирования ТТС Экселон^® не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных явлений, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут в качестве начальной и максимальной дозы.

Дети. Применение ривастигмина у детей не изучалось, поэтому назначать препарат детям не рекомендуется.

Инструкция по применению

Внимание! Единовременно можно использовать только одну ТТС Экселон^®. Каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать только после удаления предыдущей. ТТС Экселон^® нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом. Следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон^® в месте прикрепления в течение как минимум 30 с.

Место прикрепления ТТС Экселон^®:

- ТТС Экселон^® наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом;

- не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания;

- ТТС Экселон^® нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу;

- следует наклеивать только одну ТТС Экселон^® в сутки только на один из участков тела: левое или правое плечо, верхняя часть грудной клетки слева или справа (не следует наклеивать на область молочной железы), верхняя часть спины слева или справа, нижняя часть спины слева или справа.

Каждые 24 ч следует удалять предыдущую ТТС Экселон^®, перед тем как наклеить одну новую ТТС Экселон^®.

Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например если ТТС Экселон^® была прикреплена на область поясницы справа, то в следующий раз необходимо разместить систему слева.

Для минимизации риска раздражения кожи ТТС на один и тот же участок кожи может быть наклеена только с интервалом в 2 нед.

Как прикреплять ТТС Экселон^®:

- осторожно снять предыдущую ТТС Экселон^®;

- препарат извлечь из запаянного пакета непосредственно перед применением, разрезав или разорвав пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке;

- следует аккуратно снять защитную пленку, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон^®, не касаясь поверхности;

- сразу после удаления защитной пленки наклеить ТТС Экселон^® на кожу верхней или нижней половины спины, плеча или грудной клетки;

- после прикрепления ТТС к коже необходимо снять верхний защитный слой с другой стороны ТТС;

- следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон^® в месте прикрепления минимум на 30 с. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- при необходимости после наклеивания рекомендуется написать на ТТС тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например день недели).

ТТС Экселон^® необходимо носить постоянно и заменять на новую через 24 ч.

ТТС Экселон^® представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу.

Не следует извлекать ТТС Экселон^® из запаянного пакета и удалять предыдущую ТТС Экселон^®, если не планируется приклеивать новую.

Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.

Прикрепление ТТС на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Как удалять ТТС Экселон^®:

- следует осторожно отогнуть один из уголков, медленно и аккуратно снять ТТС;

- при наличии остатков клея на коже, слегка смочить эту область теплой водой и мягким мыльным раствором или детским маслом, чтобы удалить остатки клея. Не следует использовать спирт или другие жидкие растворители (в т.ч. жидкость для снятия лака);

- необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаления ТТС Экселон^®. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления ТТС Экселон^®, следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.

Как утилизировать использованную ТТС Экселон^®:

- согнуть использованную ТТС пополам и соединить клейкие части между собой;

- поместить использованную ТТС Экселон^® в пакет. Пакет с использованной ТТС следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо помыть руки с мылом.

Условия ношения ТТС Экселон^® (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла):

- ТТС Экселон^® не отклеивается при водных процедурах (душ, ванна, бассейн). Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- пациентам, использующим ТТС Экселон^®, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).

Что делать, если ТТС Экселон^® отклеилась: если ТТС Экселон^® отклеилась, ее необходимо заменить новой ТТС до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон^®.

При применении более одной ТТС Экселон^® одновременно: следует немедленно снять все ТТС с кожи и проинформировать лечащего врача о случившемся. Пациенту может потребоваться медицинская помощь. В некоторых случаях при передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, повышение АД, галлюцинации. Также возможно возникновение брадикардии и/или обмороков. Если пациент забыл наклеить очередную ТТС в привычное время, следует наклеить ее немедленно. Применение следующей ТТС возможно на следующий день в привычное время. Не следует наклеивать две ТТС, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производнымкарбамата или другим веществам, входящим в состав препарата.

Возраст до 18 лет.

Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фонеприменения препарата Экселон® ТТС.

С осторожностью:

Препарат Экселон®, как и другие холиномиметические средства,следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабостисинусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальнаяблокада, атриовентрикулярная блокада).

Холинергическая стимуляция может повышать секрецию солянойкислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящихпутей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдатьосторожность при применении препарата Экселон® у пациентов,предрасположенных к этим состояниям.

Препарат Экселон®, так же как и другие холиномиметики, следует состорожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой илиобструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печенитяжелой степени возможно под тщательным контролем медицинскогоперсонала; исследований у данной категории пациентов непроводилось.

Принимая во внимание фармакодинамические свойства ривастигмина,его не следует применять одновременно с другими холиномиметическимипрепаратами.

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон® с другимилекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза приучастии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основныхизоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Такимобразом, фармакокинетических взаимодействий ривастигмина с другимилекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данныхферментов маловероятно.

Нерекомендованное взаимодействие

Метоклопрамид

Учитывая возможность возникновения совокупного влиянияпрепаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применениеметоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Препараты, влияющие на холинергическую систему.

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина,следует избегать одновременного применения его с другимихолиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупногодействия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов(например, оксибутинина, толтеродина).

Соли суксаметония

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибиторомхолинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующихмиорелаксантов (например, солей суксаметония). Рекомендованособлюдать осторожность при выборе средства для анестезии. Принеобходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозыривастигмина или временная остановка терапии.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание

Бета-адреноблокаторы

При одновременном применении ривастигмива с различнымибета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмеченосинергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии,что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний.Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективнымибета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития такихэффектов, данные НЯ отмечались также и у пациентов, получавших идругие препараты данной группы. Взаимодействие с никотином

Отмечено увеличение всасывания ривастигмина на 23% приприменении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов,принимающих никотин.

Взаимодействие с наиболее часто одновременно применяемымипрепаратами

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействиямежду ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом илифлуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличениепротромбинового времени при применении ривастигмина не изменялось.Приодновременном применении ривастигмина и дигоксинанеблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмеченоне было. Одновременное применение ривастигмина с такими частоприменяемыми препаратами как антациды, противорвотные средства,гипогликемические средства, антигипертензивные средствацентрального действия, блокаторы "медленных" кальциевых каналов,препараты, оказывающие положительное инотропное действие,антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включаянестероидные противовоспалительные препараты, бензодиазепины иантигистаминные средства не сопровождалось какими-либо изменениямикинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клиническизначимых нежелательных явлений.

Общая частота развития НЯ на фоне терапии ТТС Экселон® 9,5/24 ч(50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией сиспользованием капсул в суточной дозе 3-12 мг (63,3%) (длясравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46,0%).

Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило,увеличиваются с повышением дозы, особенно непосредственно послеизменения дозы. Если перерыв в применении препарата составил болеетрех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон®ТТС 4,6 мг/24 ч).

Наиболее частыми НЯ являлись кожные реакции в месте наклеивания(обычно эритема легкой и средней степени выраженности).

Следующие по частоте НЯ со стороны пищеварительной системы,тошнота (7,2%) и рвота (6,2%), отмечались значительно реже приприменении ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч по сравнению с капсулами дляприема внутрь, 23,1% и 17,0% соответственно (в группе плацебо те жепоказатели составляли 5,0% и 3,3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов сдеменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон®(все дозировки) оценивалась следующим образом: "очень часто" - ≥1/10, "часто" - ≥ 1/100,

У пациентов со слабо и умеренно выраженной деменциейальцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон® ТТС,отмечались ниже перечисленные НЯ.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекциимочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто -анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.

Нарушения психики: часто - тревожность, депрессия, делирий,возбуждение, бессонница; нечасто - агрессия; частота неизвестна -беспокойство, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль,обморок, головокружение; нечасто - нарушение мозговогокровообращения, психомоторная гиперактивность, сонливость; оченьредко - экстрапирамидные нарушения; частота неизвестна - ухудшениесимптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - брадикардия; частотанеизвестна - тахикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляцияпредсердий, синдром слабости синусового узла.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - повышениеартериального давления.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота,рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - язва желудка,желудочно-кишечные кровотечения (например, геморрагическийдуоденит); частота неизвестна - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частотанеизвестна - гепатит, повышение биохимических показателей функциипечени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь;нечасто - гипергидроз; частота неизвестна - зуд, эритема,крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит,распространенный аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто -недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: часто -кожные реакции в месте наклеивания (эритема, зуд, отек, дерматит,раздражение и др.), повышенная утомляемость, астения, лихорадка,снижение массы тела; редко - случайные падения.

У пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа,получавших терапию препаратом Экселон® ТТС 13,3 мг/24 ч, с частотой≥ 5% отмечались нижеперечисленные НЯ.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекциимочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижениеаппетита.

Нарушения психики: очень часто возбуждение; часто - бессонница,тревожность, депрессия, галлюцинации.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто -тошнота, рвота, диарея.

Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: оченьчасто - эритема в месте наклеивания; часто - случайные падения,снижение массы тела.

В клиническом исследовании при применении препарата в дозах выше13,3 мг/24 ч нижеуказанные НЯ отмечались чаще, чем в группах ТТСЭкселон® 13,3 мг/24 ч и плацебо: бессонница, сердечнаянедостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частотаэтих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч была сходной стаковой в группе плацебо.

Нижеперечисленные побочные реакции наблюдались только прилечении деменции капсулами или раствором Экселон® для приема внутрьи не были зарегистрированы в клинических исследованиях приприменении ТТС Экселон®: часто - недомогание, спутанность сознания,повышенное потоотделение; редко - язва двенадцатиперстной кишки,стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко - желудочно-кишечноекровотечение; Частота неизвестна - тяжелая рвота, приводящая кразрыву пищевода.

Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон® (раздражение кожи)

В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон® реакциив месте наклеивания ТТС в большинстве случаев были слабо илиумеренно выражены. Прекращение лечения препаратом из-за развитияреакции в месте прикрепления ТТС Экселон®отмечалось в ≤2,3%случаев, при этом у пациентов китайской и японской национальностичастота прекращения лечения составляла 4,9% и 8,4%соответственно.

Оценка степени тяжести кожных реакций проводилась лечащим врачомс использованием специальной шкалы. В большинстве случаевраздражение кожи было легкой или средней степени тяжести. Вклинических исследованиях препарата Экселон® ТТС тяжелоераздражение кожи отмечалось в ≤2,2% случаев, при этом висследовании препарата Экселон® ТТС у пациентов японскойнациональности частота развития тяжелого раздражения кожисоставляла ≤3,7%

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектовусугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, неуказанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение АД, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.
В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось об ошибках применения/дозирования при применении ТТС Экселон, приводивших к развитию серьезных нежелательных реакций; в некоторых случаях это приводило к госпитализации, и, редко, это приводило к смерти. Большинство случаев неправильного применения и дозирования было обусловлено наложением нескольких ТТС Экселон одновременно (очередную ТТС применяли, не удалив предыдущую). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата. В подобных случаях типичные клинические проявления были сходны с теми, которые отмечались в случаях передозировки на фоне применения капсул или раствора Экселон для приема внутрь.
Лечение: поскольку T1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.
При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевогоцвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкойвнахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка:"АМСХ" для дозировки 4,6 мг/24 ч, "BHDI" для дозировки 9,5мг/24ч.

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон® происходит медленно.После применения первой дозы препарата время достиженияопределяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5-1 ч.Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 10-16ч. После достижения Сmах концентрация в плазме крови медленноснижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТСЭкселон®.

Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови послезамены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается всреднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбциядействующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинаетпреобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрацияривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигаетмаксимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самаянизкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, впротивоположность пероральному применению, при котором междуприемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равнанулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрацииривастигмина наблюдались при применении ТТС Экеслон®, в диапазонедоз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 часа. Несмотря на то, чтоэкспозиция (Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC))ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, сеповышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТСЭкселон®.

При увеличении дозировки от ТТСС Экселон® с 4,6 мг/24 ч до 9,5мг/24 ч отмечалось повышение Сmах и AUC ривастигмина в 2,6 раз, приповышении до 13,3 мг/24 ч - в 4,9 раз.

Относительная разница между максимальной и минимальнойконцентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК)((Cmax-Cmin)/Cavg)) при применении ТТС Экселон® составляла 0,58 длядозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 длядозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральномприменении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сутки и 4,15 длядозировки 12 мг/сутки).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов изТТС Экселон® (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральномуприменению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценкапроводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24часов).

Экселон® ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул дляприема внутрь препарата Экселон® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки(12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТСЭкселон® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельностьСmах и AUC0-24ч ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон®и 74% и 103% для капсул, соответственно.

При многократном применении и достижении равновесного состояниямежпопуляционная вариабельность Сmах и AUC0-24ч ривастигмина упациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была так жезначительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами дляприема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтическойсистемы и 71% и 73% для капсул, соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкаясвязь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина иметаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровскоготипа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигминаувеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными смассой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина являетсяособенно важным для пациентов с очень низкой массой тела приувеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение24-часового периода аппликации - на кожу (около 50% от содержанияпрепарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболитаNAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон® на верхнююполовину спины, грудной клетки или на плечо, AUC∞ снижался напримерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина илиметаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией приболезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменнаяконцентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон®былавыше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около40%), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийсяобъем распределения составляет 1,8-2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизирустся спериодом полувыведения из плазмы крови (Т1/2) около 3.4 ч послеудаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминацияограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (Hip-Hop кинетика),что объясняет увеличение (Т1/2) после использования ТТС Экселон®(3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигминапроисходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой собразованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), которыйin vitro продемонстрировал минимальную способность ингибироватьацетилхолинэстеразу (

Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, неожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися припомощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6,CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Всоответствии с данными, полученными в экспериментальныхисследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальнойстепени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменныйклиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенноговведения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенноговведения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратнопропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствиеего элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0,7для трансдермальной терапевтической системы против 3.5 приприменении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшуюинтенсивность метаболизма после накожного применения. Образованиеменьшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствиемпресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения" черезпечень).

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в видеметаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается.Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С каломвыводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТСЭкселон® не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина,связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени

Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушениемфункции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функциипечени легкой и средней степени тяжести после пероральногоприменения ривастигмина отмечалось увеличение Сmах примерно на 60%и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровымидобровольцами.

При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократногоприема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигминабыл примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функциипечени легкой и средней степени тяжести но сравнению со здоровымипациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют начастоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушениемфункции почек нс проводилось. На основании популяционного анализане было установлено явного влияния клиренса креатинина наравновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазмекрови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы нетребуется.

Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- ибутирилхолинэстеразы карбаматного типа, замедляет разрушениеацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, иулучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличиваетсодержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и,таким образом, способствует улучшению холинергической нервнойпередачи.

Ривастигмин оказывает положительное действие при снижениикогнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина придеменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того,существуют доказательства того, что ингибирование холинэстеразможет замедлять образование фрагментов белкового предшественникабета-амилоида, накопление которого приводит к формированиюамилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологическихпризнаков болезни Альцгеймера. Ривастигмин взаимодействует сферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет квременной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина пероральнов дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговойжидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5часов. После достижения максимального ингибирующего эффектаактивность фермента возвращается к исходной примерно через 9часов.

Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимыйхарактер, активность фермента восстанавливается до исходного уровнячерез 3,6 часа.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигминомактивности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер визученном диапазоне доз до 6 мг два раза в сутки (максимальнаядоза).

Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших ривастигминперорально, было сходно с ингибированием активностиацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижениеактивности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной.Данный аффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии(максимальный изученный период).

Была показана статистически значимая корреляция между степеньюингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениямикогнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при атом,именно ингибирование бутирилхолинастеразы в СМЖ достоверно истабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти,внимания и быстроты реакции.

Применение трансдермальной терапевтической системы (ТТС)Экселон® у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменциипри болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценкипсихического статуса (КШОПС), Mini Mental State Examination, MMSE)и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимомуулучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.),функционального статуса и активности в повседневной жизни посравнению с плацебо.

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа(вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера).

Слабо или умеренно выраженная деменция при болезниПаркинсона.

Беременность

В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту.Нет данных о способности ривастигмина проникать черезгематоплацентарный барьер у человека. Экспериментальные данныепоказали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Висследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительностигестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон®при беременности у человека до настоящего времени не установлена,поэтому препарат можно применять при беременности только в техслучаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальныйриск для плода.

Грудное вскармливание

В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись смолоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигминв грудное молоко, поэтому во время применения препарата следуетотказаться от кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивноговозраста.

Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. Висследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния нафертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.

Пациентам следует избегать контакта рук с глазаминепосредственно после прикрепления или удаления ТТС. Необходимотщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаленияТТС. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз послеприкрепления или удаления ТТС, следует немедленно промыть глазабольшим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратитьсяза медицинской помощью.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышаетсяпри увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменениядозы.

Если перерыв в применении препарата Экселон® ТТС составил болеетрех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон®ТТС 4,6 мг/24 ч).

Выраженность таких дозозависимых нежелательных явлений состороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как тошнота, рвота идиарея, наблюдающихся в начале лечения или при увеличении дозыпрепарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина, вслучае отсутствия эффекта следует прервать терапию ТТС Экселон®.Данные НЯ чаще встречаются у женщин. Пациентам, у которых развилисьпризнаки дегидратации вследствие продолжительной диареи или рвоты,рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы илиотмена терапии ривастигмином из-за возможного риска развитиясерьезных осложнений.

Снижение массы тела

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапииингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечатьсяснижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон необходимоконтролировать вес больных.

Другие нежелательные явления, связанные с повышением активностихолинергической системы

Как и при применении других холиномиметиков, следует соблюдатьосторожность при применении препарата Экселон® ТТС у пациентов ссиндромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости(синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада); у пациентовс бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательныхпутей в анамнезе.

Холинергическая стимуляция может приводить:

• к повышению секреции соляной кислоты в желудке, поэтому следуетсоблюдать осторожность применении препарата Экселон® ТТС упациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадииобострения или у больных, предрасположенных к этим состояниям;
• к развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей исудорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность приназначении ривастигмина больным, предрасположенным к этимсостояниям.

Подобно другим холиномиметикам, при применении ривастигминавозможно возникновение увеличение выраженности экстрапирамидныхрасстройств.

Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон и кожные реакции

Кожные реакции, возникающие на фоне применения препаратаЭкселон® ТТС, как правило, легкой или умеренной степенивыраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизацииорганизма пациента к ривастигмину. Тем не менее на фоне примененияпрепарата Экселон® ТТС может возникнуть аллергический контактныйдерматит.

Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, если вместе прикрепления ТТС возникла кожная реакция, распространяющаясяза пределы размера ТТС, или кожные реакции в месте прикреплениядостигли выраженной интенсивности (например, усиливающаяся эритема,отек, возникновение папул, везикул), а также если выраженностькожных реакций существенно не уменьшается в течение 48 часов послеудаления ТТС. В этих случаях лечение препаратом следуетпрекратить.

При развитии у пациентов реакции в месте прикрепления ТТС,похожей на контактный аллергический дерматит, на фоне примененияпрепарата Экселон® ТТС, если есть необходимость продолжения терапииривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала ипосле получения отрицательного результата при проведенииаллергологического тестирования рекомендовано перевести налекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. Некоторыепациенты, сенсибилизированные к ривастигмину вследствие примененияЭкселон® ТТС не смогут применять ривастигмин в других лекарственныхформах.

В ходе пострегистрационного применения препарата были полученыданные о развитии у некоторых пациентов распространенногоаллергического дерматита при применении ривастигмина внезависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). Вэтих случаях препарат следует полностью отменить. Пациенты и лица,осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы овозможности развития соответствующих кожных реакций на фонеприменения ривастигмина.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Экселон® ТТС возраст 88%пациентов составлял 65 лет и более, а возраст 55% пациентов более75 лег. В целом, различий в безопасности и эффективности примененияпрепарата в зависимости от возраста выявлено не было. Тем не менеенельзя исключить индивидуальную более высокую чувствительность квоздействию препарата у пациентов более старшего возраста.

Пациенты с нарушениями функции печени

При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функциипечени легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличениеэкспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижениедозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентовданной категории. Изучение применения ривастигмина у пациентов енарушениями функции печени тяжелой степени не проводилось.

Пациенты с нарушениями функции почек

При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функциипочек легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличениеэкспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижениедозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентовданной категории.

Пациенты с низкой или высокой массой тела

В связи с наличием связи между массой тела и экспозициейривастигмина следует тщательно титровать дозу и контролироватьсостояние пациентов с низкой или высокой массой тела.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Деменция альцгеймеровского типа может вызывать постепенноеухудшение способности управления транспортными средствами илипоставить под угрозу возможность их использования. У пациентов,получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокруженияи сонливости, особенно в начале лечения или при изменении дозыпрепарата. Ривастигмин может вызывать обмороки или делирий.Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом,управлять транспортными средствами и/или работать с механизмамидолжна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Ингибитор холинэстеразы.
Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.
У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 ч.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза/сут (максимальная доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Применение Экселона в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.

t не выше 25 °C