Клопидогрел-СЗ, таблетки покрыт. плен. об. 75 мг, 60 шт. в Москве

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностьюизофермента CYP2C19

Клопидогрел-СЗ следует принимать внутрь, независимо от приемапищи.

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированнаяокклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимают по 75 мг 1 раз/сут.

У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать спервых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ)- в сроки от 7 дней до 6 мес после ИИ.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильнаястенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Клопидогрел-СЗ следует начинать соднократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затемпродолжено в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловойкислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в болеевысоких дозах связано с увеличением риска кровотечений,рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты недолжна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффектнаблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения - до 1года.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфарктмиокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальнымоднократным приемом нагрузочной дозы в комбинации сацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства итромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапиюначинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают втечение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов в возрасте старше75 лет лечение препаратом Клопидогрел-СЗ следует начинать безприема нагрузочной дозы.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функцииизофермента CYP2C19

Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 можетприводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела.Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблениемметаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен.

После повторных приемов препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов(25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев,однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому уздоровых добровольцев, получавших Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сут.Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимостьпрепарата.

После ежедневного в течение 10 дней приема препаратаКлопидогрел-СЗ в дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печениингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов былоподобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее времякровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающихза промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до егоактивного метаболита, различается у представителей различныхэтнических групп. Имеются лишь ограниченные данные дляпредставителей монголоидной расы по оценке влияния генотипаизофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения);
• травма, хирургические вмешательства;
• заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
• одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;
• у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Варфарин

Одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов

Применение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия

Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9;
• ингибиторы АПФ, диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, ГЗТ и блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов - в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто(>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко(>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто- головная боль, головокружение и парестезии; редко - вертиго;очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания,галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит,выраженное снижение АД, внутричерепное кровоизлияние, глазныекровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза),гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей,желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние сосмертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы,гематурия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм,интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея,абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка идвенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,метеоризм; очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный илилимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность,гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко -гломерулонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинениевремени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения,лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко -тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелаятромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30×109/л), агранулоцитоз,гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд;очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематознаясыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой);очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема иплоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия,артрит, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидныереакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - изменениепеченочных проб, увеличение концентрации сывороточногокреатинина.

Прочие: очень редко - лихорадка.

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующимиосложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарноймассы. Антидот неизвестен.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойот розового до темно-розового цвета.

Всасывание

При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстровсасывается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови(примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг)достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскрецииметаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в кровинеактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови(на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемойвплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - черезферменты и последующий гидролиз с образованием неактивногопроизводного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующихметаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначалеклопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегосяпромежуточным метаболитом. Последующий метаболизм2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболитаклопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этотпуть метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который былвыделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается срецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегациютромбоцитов.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченого клопидогрелаоколо 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46%радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрьв дозе в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. Послеоднократного приема и приема повторных доз Т1/2 основногоциркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентовпожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печенине изучена.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит,так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетикаи антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела приисследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимостиот генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда какаллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными.Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной сниженияметаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) имонголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связываетсяотсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают,но не ограничиваются аллелями генов CYP2C194, 5, 6, 7 и 8.Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладатьдвумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкойактивностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определенияимеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуютсоответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и поданным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), вкоторые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной инизкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенныхразличий в экспозиции активного метаболита и в средних значенияхингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) удобровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностьюизофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкойактивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболитаснижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностьюизофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностьюизофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочнаядоза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозицияактивного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группахпациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощьюизофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однаков исследованиях с учетом клинических исходов режим дозированияклопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкойактивностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования неимели достаточного объема выборки для выявления различий вклиническом исходе у пациентов с низкой активностью изоферментаCYP2C19.

Антиагрегант. Клопидогрел представляет собой пролекарство, одиниз активных метаболитов которого является ингибитором агрегациитромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибируетсвязывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов ипоследующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa,приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимомусвязыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ втечение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), авосстановление нормальной функции тромбоцитов происходит соскоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ,также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитоввысвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболитапроисходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые изкоторых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироватьсядругими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватноеподавление тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза прилюбых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, вчастности при поражениях церебральных, коронарных илипериферических артерий.

При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого жедня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемойагрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достиженииравновесного состояния). В равновесном состоянии агрегациятромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращенияприема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотеченияпостепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5дней.

Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применятьклопидогрел при беременности из-за отсутствия клинических данных оего применении у беременных женщин, хотя исследования на животныхне выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов натечение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальноеразвитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следуетпрекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, чтоклопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека -неизвестно.

Препарат противопоказан к применению в детском и подростковомвозрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения неустановлены).

При лечении препаратом Клопидогрел-СЗ, особенно в течение первыхнедель терапии и/или после инвазивных кардиологическихпроцедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательноенаблюдение за пациентами на предмет исключения признаковкровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологическихнежелательных эффектов, в случае появления в ходе леченияклинических симптомов, подозрительных на возникновениекровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови,определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональнойактивности тромбоцитов и провести другие необходимыеисследования.

Клопидогрел-СЗ, также как и другие антитромбоцитарные препараты,следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенныйриск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическимивмешательствами или другими патологическими состояниями, а также убольных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч.ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеинаIIb/IIIа.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилитьинтенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редкихклинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левомжелудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией),совместное применение клопидогрела и варфарина нерекомендуется.

Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, ипри этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7дней до операции прием препарата Клопидогрел-СЗ следуетпрекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться состорожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими кразвитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных ивнутриглазных).

Пациентов следует предупредить о том, что при применениипрепарата Клопидогрел-СЗ (одного или в комбинации сацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения можетпотребоваться больше времени, а также о том, что в случаевозникновении у них необычного (по локализации илипродолжительности) кровотечения им следует сообщить об этомлечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началомприема любого нового лекарственного препарата пациентам необходимосообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препаратаКлопидогрел-СЗ.

Очень редко, после применения препарата Клопидогрел-СЗ (иногдадаже непродолжительного) отмечались случаи развитиятромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТГП), котораяхарактеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатическойгемолитической анемией, сопровождающимися неврологическимирасстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТГП являетсяпотенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленноголечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональнуюактивность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следуетпомнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием препарата Клопидогрел-СЗ не рекомендуется при остроминсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по егоприменению при этом состоянии).

Клопидогрел-СЗ не следует принимать пациентам с редкойнаследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы исиндромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния наспособность, необходимую для управления автотранспортом или работыс механизмами.

Защ. от св., t не выше 25 °C