Костарокс, таблетки покрыт. плен. об. 60 мг, 28 шт. в Москве

Препарат принимают внутрь в дозе 60-120 мг 1 раз/сут.

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг.

• Повышенная чувствительность к эторикоксибу или любому извспомогательных веществ препарата.
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадииобострения, активное желудочно-кишечное кровотечение.
• Бронхиальная астма, бронхоспазм, острый ринит, полипоз носа,ангионевротический отек, крапивница или аллергические реакции послеприема ацетилсалициловой кислоты или нестероидныхпротивовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ингибиторовЦОГ-2, в анамнезе.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин 10баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК
• Дети и подростки до 16 лет.
• Воспалительные заболевания кишечника.
• Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональныйкласс по классификации NYHA).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД стабильно выше140/90 мм рт. ст.).
• Подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболеванияпериферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактознаямальабсорбция.
• Подтвержденная гиперкалиемия.

С осторожностью:

• Пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ(язвенное поражение ЖКТ или желудочно-кишечное кровотечение ванамнезе, наличие инфекции Helicobacter Pylori, одновременноеприменение других НПВП, в том числе ацетилсалициловой кислоты,пожилой возраст).
• Пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистыхосложнений (дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет,артериальная гипертензия, курение, сердечная недостаточность,нарушение функции левого желудочка, отеки и задержка жидкости ворганизме).
• Печеночная недостаточность (5-9 баллов по классификацииЧайлд-Пью).
• Пациенты с дегидратацией.
• Пациенты с нарушениями функции почек (КК
• Пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек,с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечнойнедостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе рискапри длительном применении НПВП.
• Сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарин),антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел),препаратами, метаболизирующимися сульфотрансферазами.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты (варфарин). У пациентов, постояннопринимающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в деньсопровождался увеличением международного нормализованного отношения(МНО)/протромбинового времени примерно на 13 %. Поэтому упациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следуетконтролировать МНО/протромбиновое время в начале лечения или приизменении дозы эторикоксиба, особенно в первые несколько дней.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) иантагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВП могут ослаблять эффектдиуретиков и других антигипертензивных лекарственных препаратов. Унекоторых пациентов с нарушением функции почек (например, упациентов с обезвоживанием или у пожилых пациентов с нарушеннойфункцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ илиантагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующихЦОГ, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек,включая возможное развитие острой почечной недостаточности, котораяобычно носит обратимый характер. Это следует учитывать у пациентов,принимающих одновременно эторикоксиб с ингибиторами АПФ илиантагонистами рецепторов ангиотензина II. Такие комбинации следуетназначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста.Пациенты должны быть надлежащим образом гидратированы, при этомнеобходимо проводить мониторинг функции почек в началекомбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В исследовании у здоровыхдобровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в равновесномсостоянии не влиял на антитромбоцитарную активностьацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день). Эторикоксиб можноодновременно применять с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах,предназначенных для профилактики сердечно­сосудистых заболеваний.Тем не менее, одновременное применение низких доз ацетилсалициловойкислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частотыязвенного поражения ЖКТ или других осложнений по сравнению сприемом только эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксибас ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованныедля профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также с другимиНПВП не рекомендуется.

Циклоспорин и такролимус. Взаимодействие эторикоксиба с этимипрепаратами не изучалось, однако, одновременное применениециклоспорина или такролимуса с любым НПВП может усиливатьнефротоксический эффект циклоспорина или такролимуса. При приемеэторикоксиба в комбинации с любым из этих препаратов следуетконтролировать функцию почек.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетикуэторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментовсистемы CYP. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизмуэторикоксиба in vivo. Исследования in vitro показывают, чтоизоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могуткатализировать основной путь метаболизма, но их количественныехарактеристики in vivo не изучены.

Кетоконазол. Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4,при приеме здоровыми добровольцами в дозе 400 мг один раз в день втечение 11 дней не оказывал клинически значимого влияния нафармакокинетику однократной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUCна 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное назначение сильныхингибиторов изофермента CYP3A4 (вориконазол для приема внутрь илимиконазол местно, в виде геля для приема внутрь) и эторикоксибавызвало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое непризнано клинически значимым на основании опубликованныхданных.

Рифампицин. Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина(мощного индуктора системы цитохромов) приводило к снижениюконцентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Такоевзаимодействие может привести к рецидиву симптомов приодновременном назначении эторикоксиба с рифампицином. Этаинформация позволяет предположить необходимость увеличения дозы,однако применять эторикоксиб в дозах, превышающих рекомендованныедля каждого показания, не рекомендуется, поскольку комбинированноеприменение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах неизучалось.

Антациды. Антациды не оказывают клинически значимого действия нафармакокинетику эторикоксиба.

Влияние эторикоксиба на другие лекарственные препараты

Литий. НПВП уменьшают выведение лития почками, следовательно,увеличивают концентрацию лития в плазме крови. При необходимостипроводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируютдозу лития во время одновременного приема с НПВП, а также приотмене НПВП.

Метотрексат. В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксибав дозах 60, 90 или 120 мг 1 раз в день в течение семи дней упациентов, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7,5 до20 мг для лечения РА. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывалникакого влияния на концентрацию метотрексата в плазме и почечныйклиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120мг не оказывал фармакокинетического влияния на метотрексат, но вдругом исследовании концентрация метотрексата в плазме повышаласьна 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. Приодновременном приеме эторикоксиба и метотрексата рекомендуетсявести наблюдение на предмет возможного появления токсическихэффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг приодновременном приеме в течение 21 дня с пероральнымиконтрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5мг до 1 мг норэтиндрона, увеличивал AUC0-24ч ЭЭ на 37 % вравновесном состоянии. Прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сочетаниис вышеуказанными пероральными контрацептивами (одновременно или синтервалом 12 ч) увеличивал AUC0-24ч ЭЭ на 50-60 % в равновесномсостоянии. Это увеличение концентрации ЭЭ следует учитывать привыборе перорального контрацептива для одновременного применения сэторикоксибом. Подобное взаимодействие может приводить к увеличениючастоты развития нежелательных явлений, связанных с применениемпероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий уженщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Назначениеэторикоксиба в дозе 120 мг одновременно с препаратами для ЗГТ,содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг в течение 28дней увеличивает среднее значение равновесной AUC0-24чнеконъюгированного эстрона (41 %), эквилина (76%) и 17-р-эстрадиола(22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительногоприменения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120мг изменял экспозицию (AUC0-24ч) данных эстрогенных компонентовменее чем вдвое по сравнению с монотерапией конъюгированнымиэстрогенами при увеличении дозы с 0,625 до 1,25 мг. Клиническоезначение таких увеличений неизвестно, применение более высоких дозконъюгированных эстрогенов в сочетании с эторикоксибом неизучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать вовнимание при выборе гормональной терапии в период постменопаузы приодновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличениеэкспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательныхявлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях лекарственныхвзаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимоговоздействия на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг один раз вдень в течение 10 дней у здоровых добровольцев не наблюдалосьизменения равновесной AUC0-24ч дигоксина в плазме крови или влиянияна его выведение почками. При этом наблюдалось увеличение Сmаxдигоксина примерно на 33 %. Такое повышение, как правило, неявляется существенным для большинства пациентов. Тем не менее, приодновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдатьза состоянием пациентов с высоким риском проявления токсическогодействия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиесясульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибиторомсульфотрансферазы человека (в частности, SULT1E1) и может повышатьконцентрацию ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящеевремя получено недостаточно данных об эффектах различныхсульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многихлекарственных препаратов еще изучается, целесообразно состорожностью назначать эторикоксиб одновременно с другимилекарственными препаратами, метаболизирующимися сульфотрансферазамичеловека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиесяизоферментами системы цитохромов. Основываясь на результатахисследований in vitro, не ожидается, что эторикоксиб будетингибировать изоферменты цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6,2Е1 или 3А4. В исследовании у здоровых добровольцев ежедневноеприменение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния наактивность изофермента CYP3A4 печени при оценке с помощьюэритромицинового дыхательного теста.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм; иногда - вздутие живота, отрыжка, усиление перистальтики, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, язва слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта, рвота; очень редко - язвы ЖКТ (с кровотечением или перфорацией), гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - нарушение вкуса, сонливость, нарушения сна, нарушения чувствительности, в т.ч. парестезии/гиперестезии, тревога, депрессия, нарушения концентрации; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения, конъюнктивит, шум в ушах, вертиго.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - протеинурия; очень редко - почечная недостаточность, обычно обратимая при отмене препарата.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, повышение АД; иногда - приливы, нарушение мозгового кровообращения, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения ЭКГ, инфаркт миокарда; очень редко - гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: иногда - кашель, одышка, носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: часто - экхимозы; иногда - отечность лица, кожный зуд, сыпь; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Инфекционные осложнения: иногда - гастроэнтерит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, мочевыводящего тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечные судороги, артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости; иногда - изменения аппетита, повышение массы тела.

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - повышение азота в крови и моче, повышение активности КФК, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, гиперкалиемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение креатинина сыворотки, повышение мочевой кислоты; редко - повышение натрия в сыворотке крови.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром; иногда - боли в грудной клетке.

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до500 мг и многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня невызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщенияоб острой передозировке эторикоксибом, однако, в большинствеслучаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частыенежелательные реакции соответствовали профилю безопасностиэторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальныеявления).

В случае передозировки целесообразно принимать обычныеподдерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата изЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающаятерапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; выведениеэторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.

Таблетки - 1 таб.:

• Активные вещества: эторикоксиб - 60 мг;
• Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный - 26 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 25.5 мг, повидон К30 - 6 мг, магния стеарат - 1 мг, кроскармеллоза натрия - 1.5 мг;
• Состав оболочки таблетки: Опадрай II зеленый 32К510002 - 4 мг: гипромеллоза 15 cPs 1.6 мг, лактозы моногидрат 1.12 мг, титана диоксид 0.628 мг, триацетин 0.32 мг, индигокармин алюминиевый лак (3-5 %) 0.256 мг, железа оксид желтый 0.076 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-зеленого цвета,круглые, двояковыпуклые.

Всасывание

Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютнаябиодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. Приприменении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз вдень до достижения равновесного состояния максимальная концентрацияв плазме крови (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения Сmах(Тmах) составляет приблизительно 1 ч после приема препарата.Средняя геометрическая площадь под кривой "концентрация - время"(AUC0-24ч) составила 37,8 мкг*ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба вдиапазоне терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (пища свысоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимоговлияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции при этомизменялась, что приводило к снижению Сmах на 36 % и увеличению Тmахна 2 ч. Эти данные не являются клинически значимыми. В клиническихисследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмыкрови у человека в диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл.Объем распределения в равновесном состоянии (VdSS) составляет около120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс икроликов и гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм

Эторикоксиб экстенсивно метаболизируется,

У человека обнаружено пять метаболитов эторикоксиба. Основнымметаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся врезультате дальнейшего окисления 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Этиосновные метаболиты не обладают заметной активностью либо слабоингибируют ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибируетЦОГ-1.

Выведение

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцаммеченного радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70 %эторикоксиба выводилось через почки и 20 % - через кишечник,преимущественно в виде метаболитов. Менее 2 % обнаруживалось внеизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма впечени с последующим выведением почками.

Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются при ежедневномприеме в дозе 120 мг в течение 7 дней с коэффициентом кумуляцииоколо 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч.Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляетпримерно 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пол: фармакокинетические параметры препарата у мужчин и женщинне различаются.

Пожилые пациенты: фармакокинетика препарата у пациентов старше65 лет сопоставима с фармакокинетикой у пациентов более молодоговозраста.

Дети: фармакокинетика эторикоксиба у детей (60 кг, принимавшихэторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в день, была аналогичнафармакокинетике у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1раз в день. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба удетей не установлена.

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночнойнедостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкалеЧайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в деньсопровождался увеличением показателя AUC примерно на 16 % посравнению со здоровыми добровольцами, принимавшими препарат в тойже дозе. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степенитяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших эторикоксиб вдозе 60 мг один раз в день через день, среднее значение AUC былотаким же, как у здоровых добровольцев, принимавших эторикоксиб вдозе 60 мг один раз в день ежедневно. Применение эторикоксиба вдозе 30 мг один раз в день не изучалось в этой группе пациентов.Клинические и фармакокинетические данные исследований у пациентов стяжелой печеночной недостаточностью (>10 баллов по шкалеЧайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность: фармакокинетические показателиоднократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов спочечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени и у пациентовс терминальной стадией хронической почечной недостаточности,находящихся на гемодиализе, существенно не отличаются отпоказателей у здоровых добровольцев. Гемодиализ незначительновлияет на выведение препарата (клиренс при диализе - около 50мл/мин).

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2).

В исследованиях по клинической фармакологии эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в день. Эторикоксиб не ингибировал синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влиял на функцию тромбоцитов.

ЦОГ отвечает за синтез простагландинов. Выделены две изоформы этого фермента - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоферментом, который индуцируется под действием провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек, центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день вызывал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба в дозе 30 мг один раз в день (с применением сходных методов оценки) продемонстрировали эффективность препарата по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения (12 недель). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг для всех 3 первичных конечных точек через 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг для лечения ОА суставов кистей рук не изучалось.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) прием эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли, воспаления и улучшение подвижности. Эти благоприятные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. Исследование сравнения применения эторикоксиба в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день для лечения РА, показало, что оба режима дозирования обеспечивали превосходящую эффективность терапии по сравнению с плацебо. Доза эторикоксиба 90 мг один раз в день превосходила по эффективности дозу 60 мг один раз в день при оценке эффекта при помощи Глобальной Шкалы Оценки Боли Пациентами (0-100 мм визуально-аналоговая шкала), показатель среднего улучшения составил -2,71 мм (95 % доверительный интервал (ДИ): -4,98 мм; -0,45 мм).

У пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения (8 дней) уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, скованности, а также улучшение двигательной функции. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения (52 недели).

В другом исследовании, в рамках которого сравнивалась эффективность применения эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день и 60 мг один раз в день, данный препарат продемонстрировал равную эффективность по сравнению с напроксеном в дозе 1000 мг один раз в день. Среди пациентов, у которых не было достигнуто адекватного клинического ответа на терапию в течение 6 недель при применении эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день, увеличение суточной дозы до 90 мг позволяло улучшить результаты лечения, оцененные при помощи шкалы интенсивности боли в спине (0-100 мм визуально­аналоговая шкала), по сравнению с продолжением терапии эторикоксибом в дозе 60 мг один раз в день. Среднее улучшение составило -2,70 мм (95 % ДИ: 4,88 мм; -0,52 мм).

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью (при исходной оценке) эторикоксиб в дозе 90 мг продемонстрировал обезболивающий эффект, аналогичный ибупрофену в дозе 600 мг (16,11 по сравнению с 16,39, Р = 0,722) и больший, чем при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00; Р

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артрите)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (сердечно-сосудистых явлений), оно включало 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любого нежелательного явления.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали безопасность приема эторикоксиба и диклофенака для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В исследование EDGE было включено 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в течение в среднем 9,1 месяцев (максимум 16,6 месяцев, медиана 11,4 месяцев). В исследование EDGE II было включено 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в течение в среднем 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной программе MEDAL анализировали данные по лечению 34701 пациентов с ОА или РА, средняя продолжительность лечения составила 17,9 месяцев (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяцев), при этом примерно 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. Пациенты, включенные в программу, при исходной оценке имели широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты, имевшие в анамнезе недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты развития сердечно-сосудистых тромботических явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления чаще наблюдались при приеме эторикоксиба по сравнению с диклофенаком, эффект был дозозависимым (см. результаты ниже). Нежелательные явления со стороны ЖКТ и печени достоверно чаще наблюдались при приеме диклофенака, чем при приеме эторикоксиба.

Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II и нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при приеме эторикоксиба по сравнению с диклофенаком.

Результаты исследования безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений (включая сердечные, цереброваскулярные и явления со стороны периферической сосудистой системы) была сопоставима между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). Не выявлено статистически значимых различий по частоте тромботических явлений между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Относительный риск для подтвержденных серьезных сердечно-сосудистых тромботических нежелательных явлений был сходным при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.

1,25 (1,14; 1,36)

Подтвержденные явления со стороны сердца

Подтвержденные цереброваскулярные явления

Подтвержденные явления со стороны периферической сосудистой системы

Смертность от сердечно-сосудистых явлений, а также общая смертность в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком были сопоставимы.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50 % пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке в анамнезе была зарегистрирована артериальная гипертензия. В проведенном исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше при приеме эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования или серьезные нежелательные явления), была сходной в группах эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в исследовании MEDAL у пациентов с ОА). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (серьезных, приведших к госпитализации или необходимости неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения при приеме эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % при артериальной гипертензии, до 1,9 % при отеках, и до 1,1 % при хронической сердечной недостаточности. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки переносимости со стороны ЖКТ в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любых клинических нежелательных явлений со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования составляла: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

К нежелательным явлениям со стороны верхних отделов ЖКТ были отнесены перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненные кровотечения; неосложненные явления включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. При приеме эторикоксиба по сравнению с диклофенаком общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных нежелательных явлений выявлено не было. Для случаев кровотечений из верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в отношении осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ не было статистически значимым у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33 % пациентов).

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0,67 (95 % ДИ: 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ: 0,85; 1,10) для диклофенака, относительный риск составил 0,69 (95 % ДИ: 0,57; 0,83).

При оценке частоты подтвержденных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов максимальное снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет в группе эторикоксиба по сравнению с диклофенаком - 1,35 (95 % ДИ: 0,94; 1,87) и 2,78 (95 % ДИ: 2,14; 3,56) на 100 пациенто-лет соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкой или толстой кишки, непроходимость, кровотечение) достоверно не различалась между группами, принимавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

При приеме эторикоксиба по сравнению с диклофенаком наблюдалась статистически достоверно более низкая частота выбывания из исследования из-за нежелательных явлений со стороны печени. В объединенной программе MEDAL 0,3 % пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими сердечно-сосудистыми явлениями

В клинических исследованиях, за исключением Программы MEDAL, примерно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель и дольше. В этих исследованиях не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска тромбоэмболических событий. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ В двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследованиях кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен 500 мг два раза в день или ибупрофен 800 мг три раза в день. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование почечной функции у пожилых пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивалось влияние 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) по сравнению с плацебо на выведение натрия почками, артериальное давление (АД) и другие параметры функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с ограниченным потреблением натрия до 200 мэкв/день.

Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали сходное влияние на выведение натрия почками через 2 недели лечения. Все активные препараты сравнения показали увеличение систолического АД по сравнению с плацебо, однако, эторикоксиб вызывал статистически значимое увеличение систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического АД по сравнению с исходным: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита,анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острымподагрическим артритом.

Краткосрочная терапия умеренной острой боли послестоматологических операций.

Беременность

В настоящее время клинические данные о применении эторикоксибапри беременности отсутствуют. В исследованиях на животныхнаблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему.Потенциальный риск для женщин во время беременности неизвестен.Применение эторикоксиба, как и других лекарственных препаратов,ингибирующих синтез простагландинов, в III триместре беременностиможет приводить к подавлению сокращений матки и преждевременномузакрытию артериального протока. Эторикоксиб противопоказан прибеременности. Если во время лечения наступила беременность,эторикоксиб необходимо отменить.

Грудное вскармливание

У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком.Исследований, подтверждающих выделение эторикоксиба с грудныммолоком у женщин, не проводилось. Женщины, которые принимаютэторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующихЦОГ-2 или синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам,которые планируют беременность.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, получавших эторикоксиб, наблюдались осложнения состороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения),иногда с летальным исходом. Рекомендуется соблюдать осторожностьпри лечении пациентов с высоким риском развития осложнений состороны ЖКТ при применении НПВП, в частности, у пожилых пациентов,одновременно применяющих другие НПВП, ацетилсалициловую кислоту илиу пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язва ижелудочно-кишечное кровотечение.

Существует дополнительный риск развития нежелательных реакций состороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения состороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба иацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочныхклинических исследованиях не наблюдалось достоверных различий вотношении безопасности для ЖКТ при применении селективныхингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой всравнении с применением НПВП в комбинации с ацетилсалициловойкислотой.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, чтоприменение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторовЦОГ-2 связано с повышенным риском тромбообразования (особенноинфаркта миокарда (ИМ) и инсульта) по сравнению с плацебо инекоторыми НПВП. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений приприменении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может возрастать сувеличением дозы и продолжительности лечения, поэтому следуетприменять эторикоксиб в течение максимально короткого периодавремени и в самой низкой эффективной суточной дозе. Необходимопериодически оценивать потребность пациента в симптоматическомлечении и ответ на терапию, особенно у пациентов с ОА.

Пациентам с известными факторами риска развитиясердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия,гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб необходимоназначать только после тщательной предварительной оценкисоотношения польза-риск.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменойацетилсалициловой кислоты при профилактике сердечно-сосудистыхзаболеваний из-за отсутствия антитромбоцитарного эффекта, поэтомуне следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль вподдержании почечной перфузии. Поэтому при наличии условий,отрицательно влияющих на почечную перфузию, назначение эторикоксибаможет привести к уменьшению образования простагландинов и, какследствие, снижению почечного кровотока, и тем самым привести кухудшению функции почек. Наибольший риск развития этой реакциивозникает у пациентов со значительным снижением функции почек,некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени ванамнезе. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг функциипочек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтезпростагландинов, у пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдалисьзадержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Применениелюбых НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано свозникновением или рецидивом хронической (застойной) сердечнойнедостаточности. Информация о дозозависимой реакции дляэторикоксиба приведена в разделе "Фармакологические свойства".Следует проявлять осторожность при назначении эторикоксибапациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе, дисфункциейлевого желудочка, артериальной гипертензией и пациентам с ужеимеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. Припоявлении клинических признаков ухудшения состояния у такихпациентов следует принять соответствующие меры, включая отменуэторикоксиба.

Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может бытьсвязано с развитием более тяжелой артериальной гипертензии, чем приприменении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2.Поэтому во время лечения эторикоксибом следует обратить особоевнимание на мониторинг АД, которое должно контролироваться втечение двух недель после начала лечения и периодически вдальнейшем. При значительном повышении АД следует рассмотретьальтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/илиаспартатаминотрансферазы (ACT) (приблизительно в три или более разаотносительно верхней границы нормы) было зарегистрировано вклинических исследованиях приблизительно у 1 % пациентов,получавших эторикоксиб в течение срока до одного года в дозах 30мг, 60 мг и 90 мг в день.

Необходимо наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомамии/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с измененнымилабораторными показателями функции печени. Если возникают признакипеченочной недостаточности или показатели функции печенизначительно отклоняются от нормы (в три раза выше верхней границынормы), прием эторикоксиба должен быть прекращен.

Общие рекомендации

Если во время лечения у пациентов ухудшается любая из функцийорганов или систем органов, описанных выше, должны быть принятысоответствующие меры и рассмотрен вопрос об отмене эторикоксиба.При применении эторикоксиба у пожилых пациентов и у пациентов снарушением функции почек, печени или сердца необходимосоответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом пациентамс обезвоживанием. Перед началом терапии эторикоксибом рекомендуетсяпровести регидратацию.

В период постмаркетингового наблюдения при применении НПВП инекоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось оразвитии серьезных кожных реакций. Некоторые из них, в том числеэксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсическийэпидермальный некролиз, были с летальным исходом. Риск развитияэтих реакций наиболее высок в начале курса терапии, в большинствеслучаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитиисерьезных реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия иангионевротический отек, у пациентов, получавших эторикоксиб.Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалосьповышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либолекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отмененпри первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки илилюбого другого признака гиперчувствительности.

Применение эторикоксиба может маскировать лихорадку и другиепризнаки воспаления.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующихЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которыепланируют беременность (см. раздел "Применение при беременности и впериод грудного вскармливания").

Оболочка таблетки содержит лактозу. Пациентам с такими редкимиврожденными заболеваниями, как непереносимость лактозы, дефицитлактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует приниматьэтот препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Пациентам, у которых на фоне применения эторикоксиба отмечаютсяэпизоды головокружения, сонливости или слабости, следуетвоздержаться от управления транспортными средствами и работы смеханизмами.

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2, в терапевтических концентрациях блокирует образование простагландинов и оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Селективное угнетение ЦОГ-2 сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов, связанных с воспалительным процессом, при этом отсутствует влияние на функцию тромбоцитов и слизистую оболочку ЖКТ.

Эторикоксиб обладает дозозависимым эффектом ингибирования ЦОГ-2, не оказывая влияние на ЦОГ-1 при применении в суточной дозе до 150 мг. Не оказывает влияния на выработку простагландинов в слизистой оболочке желудка и на время кровотечения. В проведенных исследованиях не наблюдалось снижения уровня арахидоновой кислоты и агрегации тромбоцитов, вызываемой коллагеном.

t не выше 25 °C