Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 2.5 мг, 98 шт. в Москве

Внутрь.Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день.Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи.Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКСПосле ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причину а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПАРекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски.У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг один раз в день может быть начато в любое время.Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел "Фармакологические свойства").Дополнительная информация для особых групп пациентовПациенты с нарушением функции печениПрепарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. "Противопоказания").Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайлд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы "Противопоказания", "Фармакологические свойства").Пациенты с нарушением функции почекКоррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел "Фармакологические свойства").Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью (см. раздел "Особые указания", "Фармакологические свойства").Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. раздел "Противопоказания").Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК)Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто® на терапию АВК препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО.У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит >2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Способ применения и дозы").Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто®Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтамиСледует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто®.Дети и подростки (с рождения до 18 лет)Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.Пациенты пожилого возрастаКоррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").ПолКоррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").Масса телаКоррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").Этническая принадлежностьКоррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.- Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).- Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Фармакологические свойства"),- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"),- Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).- Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют).- Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.- Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Способ применения и дозы") или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.- Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.С осторожностью:С осторожностью следует применять препарат:- При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе).- При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30- 49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").- При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15 -29 мл/мин) (см. раздел "Особые указания").- У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.Применение при беременности и в период грудного вскармливания:БеременностьБезопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания ").Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.Грудное вскармливаниеДанные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованногоцитохромом Р450 (СУР ЗА4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечнойэкскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина(Р-gр)/системы транспортного белка Вcrp (белок устойчивости ракамолочной железы).

Следует соблюдать осторожность при одновременном примененииривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клиническихданных о совместном применении.

Ингибирование СУР

Ривароксабан не ингибирует CYP 3А4 или любые другие основныеизоформы CYP.

Индукция СУР

Ривароксабан не индуцирует CYP 3А4 или любые другие основныеизоформы CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторамиCYP 3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечногоклиренса, таким образом, значительно увеличить системноевоздействие.

Одновременное применение ривароксабана с азоловымпротивогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день),мощным ингибитором CYP 3А4 и P-gp, приводило к увеличению среднейравновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Сmах ривароксабанав 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектовданного препарата.

Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазыВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP ЗА4и P-gp, приводило к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличениюсредней Сmах ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилениемфармакодинамических эффектов данного препарата.

Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов,получающих сопутствующее системное лечение азоловымипротивогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ. Другиеактивные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминацииривароксабана, опосредованный или CYP 3А4, или P-gp, вероятно, вменьшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазмекрови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощнымингибитором CYP 3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил кувеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению егосредней Сmах в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величиненормальной изменчивости AUC и Сmах, рассматривалось как клиническинезначимое. Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренноингибирует CYP 3А4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmахривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределахвеличины нормальной изменчивости AUC и Сmах и рассматривалось какклинически незначимое.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличениезначений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза посравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшихсопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушенияфункции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличениезначений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза посравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшихсопутствующей терапии (см. раздел "С осторожностью").

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умереннымингибитором CYP 3А4, приводил к увеличению средней AUCривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Этоувеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивостиAUC и Сmах и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел"Особые указания").

Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана всреднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением егофармакодинамических эффектов. Одновременное применениеривароксабана с другими мощными индукторами CYP ЗА4 (например,фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоемпродырявленным) также может привести к снижению концентрацииривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью упациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто®2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно)с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационныйэффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Хабез какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания(ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичноетромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетикуривароксабана.

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следуетподдерживающая доза 75 мг) не продемонстрировалфармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение временикровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало состепенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов кР-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного примененияпрепарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клиническизначимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем неменее, могут встречаться пациенты с более выраженнымфармакодинамическим ответом.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдатьосторожность при совместном применении с любыми другимиантикоагулянтами.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применениипрепарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) иантиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратовобычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препаратКсарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин(МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО(Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельныезначения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ,подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциалтромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектовпрепарата Ксарелто® во время переходного периода в качественеобходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можноиспользовать определение активности анти-фактора Ха,протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начинаяс 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторныепоказатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактораХа и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто®.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффектыварфарина во время переходного периода, можно использовать значениеМНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первойдозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабанпрактически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрированоникаких фармакокинетических взаимодействий.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимособлюдать осторожность при совместном применении препаратаКсарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина(СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина инорэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратовповышает риск кровотечения. Результаты клинических исследованийпродемонстрировали численное повышение больших и небольшихклинически значимых кровотечений во всех группах лечения присовместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приемапищи.

Взаимодействия отсутствуют

Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном имидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстратР-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3А4 и P-gp)отсутствуют.

Одновременное назначение ингибитора протонного насосаомепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина,антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена,клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния набиодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамическихвзаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® иацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показателисвертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своиммеханизмом действия.

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53 103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто®.Таблица 1:Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто®Терапевтическая область Число пациентов Суммарная суточная доза Максимальная продолжительность леченияПрофилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава 6 097 10 мг 39 днейПрофилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов 3 997 10 мг 39 днейЛечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА 6 790 День 1 - 21:30 мгНачиная с 22 дня: 20 мгПосле минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг 21 месяцПрофилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения 7 750 20 мг 41 месяцПрофилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС 10 225 5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином 31 месяцПрофилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА 18 244 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии 47 месяцев Пациенты, получившие no меньшей мере одну дозу ривароксабана.Таблица 2:Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто®, по результатам исследований III фазыТерапевтическая область Любые кровотечения АнемияПрофилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава 6,8% пациентов 5,9% пациентовПрофилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов 12,6% пациентов 2,1% пациентовЛечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА 23% пациентов 1,6% пациентовПрофилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения 28 событий на 100 пациенто-лет 2,5 событий на 100 пациенто-летПрофилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС 22 события на 100 пациенто-лет 1,4 события на 100 пациенто-летПрофилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно¬сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА. 6,7 события на 100 пациенто-лет 0,15 события на 100 пациенто- лет* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подходУчитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "С осторожностью ").Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка").Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения. Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1 000 до <1/100), редко (?1/10 000 до <1/1 000).Таблица 3:Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS)Системно-органный класс (MedDRA - Медицинский словарь нормативно-правовой лексики версия 20.0) Часто Нечасто РедкоНарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А Нарушения со стороны иммунной системы Аллергическая реакция, аллергический дерматитНарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморокНарушения со стороны органа зрения Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Нарушения со стороны сердца Тахикардия Нарушения со стороны сосудов Снижение артериального давления, гематомаНарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение, кровохарканьеНарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А Сухость во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени ЖелтухаНарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния Крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в конечностяхА Гемартроз Кровоизлияние в мышцуНарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови)А Общие расстройства и нарушения в месте введения ЛихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) Локальный отекАЛабораторные и инструментальные данные Повышение активности печеночных трансаминаз Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазыА, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА, повышение активности ГГТА Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностяхВ наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 летС наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (?4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2 %).При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКП) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКП III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКП III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг безразвития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи сограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрациибез дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана вплазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг иливыше.

Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическимэффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировкиКсарелто можно использовать активированный уголь для уменьшениявсасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белкамиплазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощьюгемодиализа.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение ввиде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить илипри необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Периодполувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжестии локализации кровотечения. При необходимости можно использоватьсоответствующее симптоматическое лечение, такое как механическаякомпрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях),хирургический гемостаз с применением процедур контроля запродолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическаяподдержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы илисвежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемияили коагулопатия) или тромбоцитов.

Если не представляется возможным контролировать кровотечение спомощью приведенных выше процедур, можно использовать введениеспецифических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких,как концентрат протромбинового комплекса, концентратактивированного протромбинового комплекса или рекомбинантный факторVIIa. Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов упациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен.Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будутоказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Опыта применения с антифибринолитическими препаратами(транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов,получающих Ксарелто, также нет. Не существует и научногологического обоснования применения системных гемостатиков,десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих Ксарелто, атакже опыта применения этих препаратов в данной группе.

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:действующее вещество: ривароксабан микронизированный - 2,50 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 1,500 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)) - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой,светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесентреугольник с обозначением дозировки «2.5», на другой сторонелоготип компании Байер в виде креста. На поперечном разрезе ядробелого цвета.

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация(Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью иего биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая(80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказываетвлияния на AUC (площадь под кривой «концентрация -время») и Сmахпри приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2,5 мг и 10 мгмогут приниматься как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренноймежиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv%составляет от 30% до 40%.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмыкрови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основномривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеетсредний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозыривароксабана метаболизируется и выводится половина почками ивторая половина - через кишечник. Оставшаяся треть полученной дозывыводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененномвиде, главным образом, за счет активной почечной секреции.Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохромаP450 - CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимыхот системы цитохромов. Основными участками биотрансформацииявляются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидныхсвязей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан являетсясубстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp(белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененныйривароксабан является единственным активным соединением в плазмекрови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме необнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляетприблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществамс низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечныйпериод полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентови от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме кровивыше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительнов 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов,главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечногоклиренса.

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетикине обнаружено.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана вплазме крови (различие составляет менее 25%).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики упациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также упредставителей латиноамериканской, японской или китайскойэтнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикуривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии склассификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам вклинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяетоценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени,главным образом, цирроза. Для пациентов, которым планируетсяпроведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствиемнарушения функции печени является уменьшение синтеза факторовсвертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствуеттолько одному из пяти клинических/биохимических критериев,составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения несовсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о леченииподобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо откласса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени,протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимыйриск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степеньюпеченочной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетикаривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующихпоказателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднемотмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимыеразличия фармакодинамических свойств между группамиотсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностьюсредней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUCривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнениюсо здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженногоклиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезноезаболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выраженосильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновоевремя также в 2,1 раза превышало показатели у здоровыхдобровольцев. При помощи измерения протромбинового времениоценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертыванияVII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты сосреднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны кривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязифармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров,особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С поклассификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Поэтому, у пациентов с циррозом печени и нарушением функциипечени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабанапротивопоказан.

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличениеэкспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени сниженияпочечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренскреатинина 50-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/мин)наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентрацийривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению создоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов былоболее выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелойпочечной недостаточностью общее подавление активности фактора Хаувеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровымидобровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Хатакже удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.

Данные о применении Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдатьосторожность при применении препарата у данной категории пациентов.Данные о применении Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применятьпрепарат у данной категории пациентов.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха,обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний ивнешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционномкаскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегосяпротромбиназного комплекса, действие которого приводит кпревращению протромбина в тромбин. В результате эти реакцииприводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитовтромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва».Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xaувеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободногофактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина.Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновыйвзрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результатынекоторых специфических или общих лабораторных исследований,применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдаетсядозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха.Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменениепротромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрациейривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), еслидля анализа используется набор Neoplastin. При использовании другихреактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следуетизмерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованноеотношение) откалибровано и сертифицировано только для производныхкумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. Упациентов, которым проводятся большие ортопедические операции,5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin)через 24 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта)варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимоувеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуетсяиспользовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однакостандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметровсвертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QTэлектрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Ксарелто у женщин детородного возраста должен применяться толькона фоне эффективных методов контрацепции. 

Безопасность и эффективность применения Ксарелто у беременныхженщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальныхживотных, показали выраженную токсичность ривароксабана дляматеринского организма, связанную с фармакологическим действиемпрепарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящуюк репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способностипроникать через плаценту Ксарелто противопоказан прибеременности.

Данные о применении Ксарелто для лечения женщин в периодлактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальныхживотных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудныммолоком. Ксарелто может применяться только после прекращениягрудного вскармливания.

Применение сопутствующих препаратовПрименение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами СУР 3А4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").Нарушение функции почекРивароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин.Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ- протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезеПрием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультомПациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультомПациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.Риск кровотеченияКак и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто®, для выявления признаков кровотечения.В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто® должен быть прекращен.В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять при лечении пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:- врожденные или приобретенные нарушения свертывания;- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;- активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;- недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте;- сосудистая ретинопатия;- недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;- интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;- недавно проведенная хирургическая операция па головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;- бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами ").Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения.У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином.Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантным и средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.Спинальная анестезияПри выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика"). Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.Хирургические операции и вмешательстваЕсли необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием препарата Ксарелто® следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакологические свойства").Пациенты с искусственными клапанами сердцаОсновываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто® обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдромаПрименение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).Кожные реакцииПри проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®.Женщины детородного возрастаПрепарат Ксарелто® можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.Удлинение корригированного интервала QTНа фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Антикоагулянтное средство прямого действия

t не выше 30 °C