Липримар, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт. в Москве

Внутрь.

Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Липримар® следует попытатьсядобиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физическихупражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а такжетерапией основного заболевания. При назначении препарата пациентунеобходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету,которой он должен придерживаться в течение всего периодатерапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки ититруется с учетом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии ииндивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препаратаЛипримар® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрациюлипидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозупрепарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная)гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Липримар®составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действиепроявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижениеконцентрации ХС-ЛПНП на 18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбиратьиндивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели свозможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может бытьувеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетатьсеквестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг всутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатинасоставляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с цельюдостижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современнымрекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейнойгиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза можетбыть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клиническогоэффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от целигиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться синтервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар®необходимо снижать, при регулярном контроле активности "печеночных"трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) иаланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатинав плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтомукоррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасностипрепарата Липримар® у пожилых пациентов по сравнению с общейпопуляцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином,телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир илиглекапревир/пибрентасвир доза препарата Липримар® не должнапревышать 10 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающимтерапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкуюэффективную дозу аторвастатина при одновременном применении сингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С(боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином,итраконазолом и летермовиром.

Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к аторвастатину. Женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы приодновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновойкислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторовизофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина,кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола)повышается риск миопатии.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4,совместное применение аторвастатина с ингибиторами изоферментаCYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина вплазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцированияопределяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина вплазме крови. Следует по возможности избегать одновременногоприменения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например,циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол,кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторыпротеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир,дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратовнеобходим, следует рассмотреть возможность начала терапии сминимальной дозы, а также следует оценить возможность снижениямаксимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин,дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличениюконцентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременногоприменения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицинаотмечали повышенный риск развития миопатии. Исследованиявзаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина непроводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируютактивность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этихпрепаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозицииаторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальнуюдозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состоянияпациента при одновременном применении с умеренными ингибиторамиизофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после началатерапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил /фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечалинежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиесяскелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает приодновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае еслиодновременного применения этих препаратов невозможно избежать, тоследует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, атакже следует проводить регулярный контроль состоянияпациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций,в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы.Риск таких реакций повышается при одновременном примененииэзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуетсятщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза всутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышениеконцентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз,известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождаетсяувеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом вдозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина вплазме крови.

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидиномне обнаружено.

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мги итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUCаторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов,которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление(более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрацииаторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментовпечени.

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспоринав дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействияаторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел"Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортногополипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, протеина,ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1(МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4,следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина.Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1,ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы,следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина.Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира вдозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействияаторвастатина (соотношение AUC: 3,29).

Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2,ОАТ2 и печеночного транспортера ОАТР1В1/1В3, таким образом, онусиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная дозааторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел "Способприменения и дозы"). Величина опосредованных лекарственныхвзаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1В3 на совместное применениепрепаратов может отличаться при одновременном назначениилетермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применятьаторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно сциклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3,МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно,они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять состорожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изоферментаCYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратамизверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрацииаторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизмавзаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 иингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуетсяодновременное применение аторвастатина и рифампицина, посколькуотсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит ксущественному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина вгепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного примененияневозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективностьтакой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магниягидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина вплазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень сниженияконцентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтомувзаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми жеизоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрацияаторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74);однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина иколестипола превосходил таковой каждого препарата вотдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мгравновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись.Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином вдозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC:1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином,требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз всутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрацияаторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральныхконтрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол,наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19). Этот эффект следуетучитывать при выборе перорального контрацептива для женщины,принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадинаклинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина невыявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающихтерапию варфарином при одновременном применении аторвастатина вдозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличениюпротромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 днейтерапии аторвастатином.

Несмотря на то, что только в редких случаях отмечализначительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтнуюфункцию, следует определить протромбиновое время до начала терапииаторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновымиантикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобыпредотвратить значительное изменение протромбинового времени. Кактолько отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, егоконтроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов,получающих кумариновые антикоагулянты.

При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапииконтроль протромбинового времени следует провести по тем жепринципам, что были описаны выше.

Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотеченияили изменениями протромбинового времени у пациентов, которые неполучали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного примененияколхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения оразвитии миопатии при применении данной комбинации. Приодновременном применении аторвастатина и колхицина следуетсоблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровыхиспытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг иамлодипина 10 мг привело к клинически незначимому увеличениюконцентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18)

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развитиярабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включаяаторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействиянеизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовойкислоты считают необходимым, лечение статинами должно бытьпрекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты.Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней послепоследнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, гденеобходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой,например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместногоприменения аторвастатина и фузидовой кислоты должна бытьрассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдениемврача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощьюпри появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности илиболи.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании сгипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительнойгормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательноговзаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия соспецифическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина приодновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинациилопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира иритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром инелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир,элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином иитраконазолом.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этихпрепаратов, а также применять самую низкую эффективную дозуаторвастатина.

Липримар® обычно хорошо переносится; побочные реакции, какправило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии соследующей классификацией: часто - ≥ 1/100 до

Нарушения психики: Нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница;Неизвестно - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто - головная боль;Нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушениевкусового восприятия, амнезия; Редко - периферическая нейропатия;Неизвестно - потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: Нечасто - возникновение"пелены" перед глазами; Редко - нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:Нечасто - шум в ушах; Очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: Часто - боль в горле, носовое кровотечение;Неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких(обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: Часто - запор,метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; Нечасто - рвота, боль вживоте, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто -гепатит; Редко - холестаз; Очень редко - вторичная почечнаянедостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто -крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; Редко - ангионевротическийотек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в томчисле синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальныйнекролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:Часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц,припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; Нечасто- боль в шее, мышечная слабость; Редко - миопатия, миозит,рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);Неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Нечасто- импотенция; Очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Нечасто -недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферическиеотеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: Часто - отклонение отнормы результатов "печеночных" тестов (ACT и АЛТ), повышениеактивности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); Нечасто -лейкоцитурия; Неизвестно - повышение концентрациигликозилированного гемоглобина (НbА1).

Нарушения со стороны иммунной системы: Часто - аллергическиереакции; Очень редко - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто -гипергликемия; Нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела,анорексия; Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависитот наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозыкрови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2,повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия ванамнезе).

Нарушения со стороны органов кроветворения: Редко -тромбоцитопения.

Инфекции и инвазии: Часто - назофарингит.

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар® поколичеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо.Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля,являлись инфекции.

Специфического антидота для лечения передозировки препаратомЛипримар® нет. В случае передозировки следует проводитьсимптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провестифункциональные тесты печени и контролировать активность КФК.Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови,гемодиализ неэффективен.

Таблетки - 1 таб.:

• Действующее вещество: аторвастатин кальция (эквивалентно 10 мг агорвастагина);
• Вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, полисорбат-80, гипролоза, магния стеарат; пленочная оболочка: опадрай белый YS-1-7040 (содержит гинромеллозу, макрогол, титана диоксид, тальк), эмульсия симетикона (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду), воск травяной.

• Действующее вещество: аторвастатин кальция (эквивалентно 10 мг агорвастагина);
• Вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, полисорбат-80, гипролоза, магния стеарат; пленочная оболочка: опадрай белый YS-1-7040 (содержит гинромеллозу, макрогол, титана диоксид, тальк), эмульсия симетикона (содержит симетикон, стеариновый эмульгатор, сорбиновую кислоту, воду), воск травяной.

Таблетки белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "10" на одной стороне и "PD 155" на другой стороне.

Ядро таблеток на изломе имеет белый цвет.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max составляет 1-2 ч. Степень всасывания и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови - не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3А4, поэтому его существенное влияние аторвастатина на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3А4 маловероятно.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 65 лет выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Пол. У женщин C_max аторвастатина на 20% выше, а AUC на 10% меньше, чем у мужчин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его действие на показатели липидного обмена. В связи с этим изменения дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина значительно повышается (C_max примерно в 16, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью). Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-рдуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции(AUC) аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (c.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина.

При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2.5) и/или C_max (до 1.71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

^† Т.к. рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от доз, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект Аторвастатина® в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин® вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.Аторвастатин® снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Первичная гиперхолестеринемия при неэффективности диетотерапии, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при неэффективности диетотерапии.

Липримар® противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должныпользоваться адекватными методами контрацепции. Применениепрепарата Липримар® противопоказано у женщин детородного возраста,не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействияингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. Висследованиях на животных было показано токсическое влияние нарепродуктивную функцию.

Липримар® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно,выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимостиназначения препарата в период лактации, грудное вскармливаниенеобходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений угрудных детей.

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этогокласса, при применении препарата Липримар® отмечали умеренноеповышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границейнормы) активности "печеночных" трансаминаз ACT и АЛТ.

Стойкое повышение сывороточной активности "печеночных"трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границейнормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших препарат Липримар®.Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг,20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3%,соответственно.

Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно несопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями.

При снижении дозы препарата Липримар®, временной или полнойотмене препарата активность "печеночных" трансаминаз возвращалась кисходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препаратаЛипримар® в сниженной дозе без каких-либо клиническихпоследствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после началаприменения препарата Липримар® или после увеличения его дозынеобходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печениследует контролировать также при появлении клинических признаковпоражения печени. В случае повышения активности "печеночных"трансаминаз, АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока онане нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется,рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Липримар®.

Липримар® следует применять с осторожностью у пациентов, которыепотребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезезаболевание печени. Активное заболевание печени или постоянноповышенная активность "печеночных" трансаминаз плазмы кровинеясного генеза являются противопоказанием к применению препаратаЛипримар®.

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших Липримар®, отмечалась миалгия. Диагнозмиопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией,болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышениемактивности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границейнормы). Терапию препаратом Липримар® следует прекратить в случаевыраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденноймиопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался приодновременном применении лекарственных средств, повышающихсистемную концентрацию аторвастатина. Многие из этих препаратовингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/илитранспорт лекарственных веществ.

Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени,участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя Липримар® всочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами,азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазыВИЧ/ВГС, летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающихдозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемуюпользу лечения и возможный риск.

Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болейили слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии ив период увеличения дозы любого из указанных средств.

В случае необходимости комбинированной терапии следуетрассматривать возможность применения более низких начальных иподдерживающих доз вышеперечисленных средств.

Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина ифузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотойрекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуацияхможно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотятакое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелоймиопатии.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам сфакторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза.

Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях доначала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или всемейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющиеалкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценитьнеобходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов ужеимеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрацииаторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другимилекарственными средствами.

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза иосуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапиюаторвастатином.

При применении препарата Липримар®, как и других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с остройпочечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Факторомриска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушениефункции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательныйконтроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлениисимптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развитияпочечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелаяострая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическоевмешательство, травмы, метаболические, эндокринные иводно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапиюпрепаратом Липримар® следует временно прекратить или полностьюотменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что имследует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимыхболей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаютсянедомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсульта посредством активного сниженияконцентрации холестерина (SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов безишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт илитранзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавшихаторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частотаслучаев развития геморрагического инсульта, по сравнению спациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно былзаметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарныминфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группыпациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началомтерапии следует тщательно оценить возможный риск развитиягеморрагического инсульта у таких пациентов.

После специального анализа клинического исследования с участием4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторнуюишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым былназначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частотугеморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнениюс группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группеплацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включенияв исследование имели более высокий риск для повторногогеморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х вгруппе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньшесердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины), как класс, могут приводить к повышению концентрацииглюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким рискомразвития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии,требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этотриск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы(статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не можетявляться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся кгруппе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов вплазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться подмедицинским контролем, включая контроль биохимических параметровкрови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы(статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечалисьединичные случаи интерстициального заболевания легких. Могутнаблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общегосостояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка).В случае, если у пациента подозревается интерстициальноезаболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в томчисле и аторвастатина, отмечались случаи повышениягликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы вплазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чемстепень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приемаингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Данных о влиянии препарата Липримар® на способность управлятьтранспортными средствами и заниматься потенциально опасными видамидеятельности, требующими повышенной концентрации внимания ибыстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможностьразвития головокружения, следует соблюдать осторожность привыполнении перечисленных видов деятельности.

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

t не выше 25 °C