Механизм действия
Ангиотензин IIявляется мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин‑ангиотензин‑альдостероновойсистемы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитииартериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с AT1‑рецепторами,находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, внадпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологическихфункций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого,ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2‑рецепторы— второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль врегуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.
Лозартан —селективный антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективныйпри приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированныйметаболит (Е‑3174) как in vitro, так и in vivo блокирует всефизиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или путисинтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартанне обладает свойствами агониста.
Лозартанизбирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и неблокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль врегуляции функции сердечно‑сосудистой системы. Кроме того, лозартан неингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий заразрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные сблокадой АТ1‑рецепторов, такие как усиление брадикинин‑опосредованныхэффектов или развитие отеков (лозартан 1,7%, плацебо 1,9%), не имеют отношенияк действию лозартана.
Лозартанподавляет повышение систолического и диастолического артериального давления(АД) при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрациилозартана в плазме крови (Cmax) после приемалозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляетсяприблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного имногократного приемов — на 26–39%.
В период приемалозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавленииангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмыкрови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина IIв плазме крови. При длительном (6‑недельном) лечении пациентов с АГлозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3‑кратное увеличениеконцентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана. Унекоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензинаII, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, впроцессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостеронав плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает наэффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП иконцентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений,наблюдавшихся до начала приема лозартана. Поскольку лозартан являетсяспецифическим антагонистом АТ1‑рецепторов ангиотензина II, он неингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который инактивирует брадикинин.Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензинII и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I иангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловленоспецифичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответныереакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов,обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа наангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаноми ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазмекрови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличениемдозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являютсяантагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад вантигипертензивный эффект.
В исследовании соднократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровыедобровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевойдиеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечныйплазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическимэффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, небыл связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечныхканальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевойкислоты почками.
У пациентов сАГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), безсахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг спостепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижениепротеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данныхпациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин впостменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг втечение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системныйуровень простагландинов.
Лозартан невлияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношенииконцентрации норадреналина в плазме крови.
У пациентов с АГлозартан в дозах до 150 мг в сутки не вызывал клинически значимыхизменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестериналипопротеинов высокой плотности. В таких же дозах лозартан не оказывал влиянияна концентрацию глюкозы в крови натощак.
В клиническоеисследование HEAAL по оценке влияниявысокой и низкой дозы АРА II (лозартана) на результат лечения пациентов схронической сердечной недостаточностью (ХСН) были включены пациенты (n = 3834) с ХСН (II–IV функциональногокласса по классификации NYHA) и непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациентынаблюдались более 4 лет (медиана длительности наблюдения составила 4,7 лет) сцелью сравнить эффекты лозартана в дозе 50 мг/сут и в дозе 150 мг/сутна снижение смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечнойнедостаточности. Данное исследование показало, что лозартан в дозе150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин илигоспитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой50 мг/сут (отношение рисков [ОР] 0,899, р = 0,027).
В целом лозартанвызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило,менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемыхклинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены лозартана всвязи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сывороткекрови не зарегистрировано.
В 12-недельномпараллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковойнедостаточностью (II–IV функционального класса по классификацииNYHA), большинствоиз которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффектылозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и50 мг/сут лозартан проявлял положительные гемодинамические инейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всегоисследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса иснижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общегопериферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частотысердечных сокращений. Частота возникновения артериальной гипотензии у данныхпациентов зависела от дозы лозартана. Нейрогормональные эффекты включалиснижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.
