Метортрит, раствор для инъекций 10 мг/мл, шприц 1 мл, 1 шт. в Москве

Препарат Метортрит применяют подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Шприц с препаратом Метортрит предназначен только для однократного применения. В упаковке находится игла для инъекций для подкожного введения препарата Метортрит! Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения!

Метортрит не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Метортрит применяют один раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения препарата. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях, при необходимости, прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом:

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата пациентом, доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Как правило, максимальная доза при лечении ревматоидного артрита не должна превышать 25 мг в неделю. При этом, повышение дозы метотрексата до величины более 20 мг в неделю может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита:

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований пациента. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом — специалистом по лечению детей и подростков.

Использование препарата Метортрит у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Пациенты с псориазом или псориатическим артритом:

За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Затем дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза, как правило, не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует постепенно снизить до наименьшей эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при любых случаях не более 30 мг в неделю ввиду резкого увеличения токсичности.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Препарат Метортрит должен применяться с осторожностью. В зависимости от значения клиренса креатинина следует скорректировать дозу в соответствии со следующей таблицей:

Пациенты с нарушением функции печени:

У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, препарат Метортрит, в случае целесообразности его использования, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина в сыворотке крови >5 мг/дл (85,5 мкМоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты

Препарат Метортрит следует применять с осторожностью. Должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита)

У пациентов данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. также разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примечания

В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.

При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.

При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Применение препарата Метортрит проводится под контролем врача.

По решению врача препарат Метортрит может применяться пациентом самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата Метортрит пациентом обязательно должно проводиться в присутствии врача.

В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.

Методика введения препарата

При применении препарата Метортрит необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Шприц с препаратом Метортрит

1.       Убедитесь, что вы выбрали нужную дозировку. Проверьте срок годности препарата Метортрит, указанный на упаковке. Вскройте упаковку, содержащую блистер с предварительно наполненным шприцом с препаратом и упаковку с иглой.

2.       Откройте блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя покрытие другой рукой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы применять нельзя!

Через прозрачную стенку шприца может быть виден маленький пузырек воздуха в растворе препарата; этот пузырек не влияет на вводимую дозу препарата и не оказывает негативного влияния на пациента.

Положите шприц с препаратом на чистую поверхность.

На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.

3.       Откройте упаковку с иглой. Не снимая пластиковый защитный колпачок, присоедините иглу к шприцу и закрепите поворотным движением.

4.       Выберите место для инъекции:

-     На животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра,

-     Или на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Если вам кто-нибудь поможет, то инъекцию возможно сделать в предплечье.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

5.       Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождите 30 секунд перед проведением инъекции.

6.       Снимите защитный колпачок с иглы. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

7.       Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Удерживайте складку кожи пальцами в течение всей процедуры инъекции. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

8.       Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат введен, извлеките иглу под тем же углом, что и при ее введении.

9.       Аккуратно приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции, так как это может вызвать раздражение. Наложите лейкопластырь, если это необходимо.

10.   Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой. Утилизируйте использованные материалы, следя затем, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Пожалуйста, меняйте место инъекций для каждой последующей инъекции (каждую неделю).

-    Гиперчувствительностьк метотрексату или к другим компонентам препарата;

-    Тяжелаяпеченочная недостаточность (см. также раздел «Способ применения и дозы»);

-    Алкоголизм;

-    Выраженнаяпочечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, см. такжераздел «Способ применения и дозы»);

-    Нарушениякроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения,тромбоцитопения, выраженная анемия;

-    Тяжелыеострые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез иВИЧ-инфекция;

-    Выраженныйиммунодефицит;

-    Язвыротовой полости, язвенная болезнь желудочного-кишечного тракта в активной фазе;

-    Беременностьи период грудного вскармливания;

-    Одновременнаявакцинация живыми вакцинами;

-    Детскийвозраст до 3 лет.

С осторожностью

ПрепаратМетортрит следует применять с осторожностью:

-    упожилых пациентов;

-    приощущении недомогания, у ослабленных пациентов;

-    упациентов с заболеваниями почек и/или печени.

Оксид азота

Использованиеоксида азота усиливает действие метотрексата в отношении фолатов, что приводитк повышению токсичности и проявляется такими явлениями, как тяжелаянепредсказуемая миелосупрессия и стоматит. Данный эффект может быть нивелированпутем назначения фолиниевой кислоты (например, кальция фолината). Тем не менее,следует избегать сочетанного применения метотрексата и оксида азота.

Алкоголь,гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты

Регулярноеупотребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичныхпрепаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата.

За пациентами,применяющими гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлятьтщательное наблюдение. Это также касается случаев совместного применениягематотоксичных препаратов (таких как лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды,сульфасалазин), что повышает риск развития гематологической токсичностиметотрексата.

При одновременномприменении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении игепатотоксичности.

Приодновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как ацитретин,этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Антибиотики

Такиеантибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин,цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками,что приводит к увеличению его концентрация в плазме и, таким образом, к рискупроявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики,применяемые внутрь

При применениивнутрь, такие антибиотики как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиесяантибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическуюциркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавлениябактериального метаболизма.

Препараты,хорошо связывающиеся с белками плазмы

Метотрексатсвязывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещатьсядругими препаратами, связывающимися с белками (такими как салицилаты,гипогликемические препараты, диуретики, сульфаниламиды, дифенилгидантоины(фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота,противовоспалительные препараты), что может приводить к усилению токсичностиметотрексата в случае одновременного применения.

Пробенецид,слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другиенестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид,слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препаратыпиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и,соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить кувеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникаетпри комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидныхпротивовоспалительных препаратов или салицилатов.

Лекарственныесредства, воздействующие на костный мозг

В случаеприменения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т. ч.как побочное действие) — например, сульфаниламиды, триметоприм,сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, необходимо учитывать возможностьвыраженного угнетения кроветворения.

Препараты,способные вызывать дефицит фолатов

Одновременноеназначение таких препаратов (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола)с метотрексатом может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтомурекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Фолатсодержащиепрепараты

Витаминныепрепараты и другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислотуили их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Противоревматическиепрепараты

Как правило, приодновременном применении метотрексата с другими противоревматическимипрепаратами (такими, как препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин,сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действияметотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин

Комбинацияметотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, какрезультат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазиномсинтеза фолиевой кислоты. Однако, такие побочные эффекты наблюдались лишь вотдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин

Метотрексатповышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременномприменении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторыпротонного насоса

Совместное сметотрексатом применение омепразола приводило к увеличению времени выведенияметотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболитаметотрексата — 7‑гидроксиметотрексата при сочетанном примененииметотрексата и пантопразола, что сопровождалось миалгией и тремором.

Теофиллин

Метотрексатспособен снижать клиренс теофиллина. При совместном применении метотрексата итеофиллина необходимо контролировать концентрацию теофиллина в плазме.

Кофеин- итеофиллинсодержащие напитки

Во время леченияметотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков,содержащих кофеин и теофиллин (в т. ч. кофе, чай, содержащие кофеинбезалкогольные напитки).

Наиболеесерьезными возможными побочными реакциями при применении метотрексата являютсяподавление системы кроветворения, легочная токсичность, гепатотоксичность,почечная и нейротоксичность, тромбоэмболические осложнения, анафилактическийшок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее частымипобочными реакциями при применении метотрексата (градация «очень часто»)являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диспепсия,боль в брюшной полости, тошнота, потеря аппетита, изменения результатафункциональных тестов печени, включая повышение активностиаланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочнойфосфатазы и концентрации билирубина). Другие побочные реакции (градация«часто») — нарушения со стороны системы кроветворения (лейкопения, анемия,тромбоцитопения), головная боль, чувство усталости, сонливость, пневмония, атакже интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемый эозинофилией,язвами ротовой полости, диареей, экзантемой, эритемой и пруритом (кожнымзудом).

Приведенные нижепобочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией по частотевстречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна(не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные ипаразитарные заболевания:

Нечасто — фарингит;

Редко — инфекции(включая реактивацию хронических инфекций, находящихся в неактивной фазе),сепсис, конъюнктивит.

Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Очень редко — сообщалось обединичных случаях развития лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний,которые в ряде случаев регрессировали после прекращения терапии метотрексатом.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы:

Часто — лейкопения,анемия, тромбоцитопения;

Нечасто — панцитопения;

Очень редко —агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, лимфопролиферативныенарушения (единичные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативныхзаболеваний, которые в ряде случаев регистрировали после прекращения терапииметотрексатом);

Частота неизвестна — эозинофилия.

Нарушения состороны иммунной системы:

Редко — аллергическиереакции, анафилактический шок; гипогаммаглобулинемия.

Нарушения состороны обмена веществ и питания:

Нечасто — прогрессированиесахарного диабета.

Нарушенияпсихики:

Нечасто — депрессия,спутанность сознания;

Редко — изменениенастроения.

Нарушения состороны нервной системы:

Часто — головнаяболь, чувство усталости, сонливость;

Нечасто —головокружение;

Очень редко — боль,мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений(металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит,паралич;

Частотанеизвестна— энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия.

Нарушения состороны органа зрения:

Редко — нарушениязрения;

Очень редко — ухудшениезрения, ретинопатия.

Нарушения состороны сердца:

Редко — перикардит,перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада.

Нарушения состороны сосудов:

Редко — снижениеартериального давления, тромбоэмболические осложнения.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — пневмония,интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто сопровождаемые эозинофилией(симптомы потенциального серьезного интерстициального пневмонита: сухойнепродуктивный кашель, одышка, лихорадка);

Редко — легочныйфиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, затрудненноедыхание, бронхиальная астма, плевральный выпот;

Частотанеизвестна— носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — стоматит,диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе;

Часто — язвы вполости рта, диарея;

Нечасто — язвенныепоражения и кровотечение желудочного кишечного тракта, энтерит, рвота,панкреатит;

Редко — гингивит;

Очень редко — гематемезис,выраженное кровотечение, токсический мегаколон.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто — изменениерезультатов функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, ACT,щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина);

Нечасто — цирроз,фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточногоальбумина;

Редко — острыйгепатит;

Очень редко — печеночнаянедостаточность.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей:

Часто — экзантема,эритема, кожный зуд;

Нечасто —герпетиформные высыпания на коже, Herpes zoster, кожные язвы,крапивница, фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов,васкулит;

Редко — повышеннаяпигментация, акне, петехии, экхимоз, аллергический васкулит;

Очень редко — синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),усиления пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто — артралгия,миалгия, остеопороз;

Редко — «стрессовый»перелом;

Частотанеизвестна— остеонекроз челюсти (сопутствует лимфопролиферативным нарушениям).

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — воспаление иизъязвление мочевого пузыря, нарушения почечной функции, нарушениемочеиспускания;

Редко — почечнаянедостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса;

Частота неизвестна — протеинурия.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — воспаление иизъязвление влагалища;

Очень редко — утратаполового влечения, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушениеменструального цикла, вагинальные выделения.

Общие реакции иреакции в месте введения:

Редко — лихорадка,ухудшение заживления ран;

Очень редко — астения.

Частота итяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависят от дозы и частотыприменения препарата. Однако, тяжелые побочные эффекты могут возникать и приприменении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты,применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебноеобследование.

При примененииметотрексата внутримышечно часто сообщалось о развитии местных побочных реакций(ощущение жжения) и повреждений (формирование стерильного абсцесса,липодистрофия).

При примененииподкожно метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при такомспособе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции (такие как ощущениежжения, эритема, отек, изменение цвета тканей, зуд, сильный зуд, боль),выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Симптомыпередозировки

Токсическоедействие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение припередозировке

Специфическимантидотом, нейтрализующим токсическое действие метотрексата, являетсяфолиниевая кислота.

В случаепередозировки метотрексата как можно скорее (по возможности немедленно) должнабыть введена внутривенно или внутримышечно доза препарата фолиниевой кислоты(например, кальция фолината), равная или превышающая дозу метотрексата. Далеепо мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно бытьпродолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^‑7 моль/л.

В случаезначительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/илиего метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма иподщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведениеметотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического)гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

1 млпрепарата содержит:

Действующеевещество: метотрексатдинатрия 10,97 мг в пересчете на метотрексат 10,00 мг;

Вспомогательныевещества:натрия хлорид — 7,00 мг; 2 М раствор натрия гидроксида — 1,76 мг(22 мкл); 1 М раствор натрия гидроксида — до pH = 8,5 ± 0,1; вода дляинъекций — до 1,00 мл.

Прозрачныйраствор желтого цвета.

Биодоступностьпри подкожном, внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения исоставляет почти 100%.

Около 50%метотрексата связывается с белками плазмы.

Послераспределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматовобнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексатможет удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении вмалых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

Периодполувыведения составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокойвариабельностью (3–17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительнымобъемом распределения (при наличии плеврального выпота и/или асцита) можетувеличиваться до величин в 4 раза превышающих среднее значение.

Около 10%введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7‑гидроксиметотрексат,также обладающий фармакологической активностью.

Выводитсяпреимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации иканальцевой секреции.

Около 5–20%метотрексата и 1–5% 7‑гидрометотрексата выводится с желчью (с последующейзначительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведениепрепарата у пациентов с нарушением функции почек значительно замедлено.Неизвестно, замедлено ли выведение метотрексата при недостаточной функциипечени.

Антагонистфолиевой кислоты, цитотоксический препарат — антиметаболит. Конкурентноингибирует фермент дигидрофолатедуктазу, участвующую в восстановлениидигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик одноуглеродныхфрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеоидов и их производных), итаким образом ингибирует синтез ДНК. Наряду с противоопухолевым обладаетиммуносупрессивным действием.

Остаетсяневыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза,псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильногохронического артрита) — его противовоспалительным или иммуносупрессивнымдействием. Также не установлено в какой степени эффективность терапииобеспечивается вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярнойконцентрации аденозина в местах воспаления.

-    Ревматоидныйартрит в активной форме у взрослых пациентов;

-    Полиартритнаяформа тяжелого ювенильного хронического артрита в активной форме у пациентов,не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительнымипрепаратами (НПВП);

-    Тяжелыеупорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих наобычную терапию, включая фототерапию, PUVA‑терапию, терапиюретиноидами;

-    Тяжелыеформы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Беременность

ПрепаратМетортрит противопоказан во время беременности.

В случаенаступления беременности во время лечения метотрексатом или в течение шестимесяцев после его окончания, должна быть проведена оценка рисканеблагоприятного воздействия лечения на плод; для подтверждения нормальногоразвития плода должно быть проведено соответствующее инструментальное(ультразвуковое) исследование.

В исследованияхна животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно впервом триместре беременности. При применении у людей метотрексат проявилтератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода,спонтанном прерывании беременности, врожденных пороках развития (в т. ч.краниальных, кардиоваскулярных, центральной нервной системы, конечностей). Вслучаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалосьнормальное течение беременности.

Предохранение отбеременности

Пациентыдетородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции втечение всего периода лечения препаратом Метортрит и в течение как минимум6 месяцев после его окончания.

Женщиныдетородного возраста должны быть проинформированы лечащим врачом о рискепороков развития плода, связанных с лечением метотрексатом. Перед началомтерапии препаратом Метортрит у женщин детородного возраста должен быть проведеннадежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения убеременных. Данный тест следует проводить в случае необходимости в течениевсего периода лечения метотрексатом (после каждого незащищенного контакта).

Женщиныдетородного возраста должны быть проконсультированы относительно методов контрацепциии планирования беременности. Поскольку метотрексат может оказыватьгенотоксическое действие, мужчинам следует воздерживаться от донорства спермыво время терапии метотрексатом и в течение 6 месяцев после ее окончания.

Период грудноговскармливания

Метотрексатвыделяется с грудным молоком, поэтому, учитывая риск для младенца, следуетпрекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом ивоздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Пациенты должныбыть четко проинформированы о том, что препарат Метортрит должен применяться неежедневно, а один раз в неделю.

За пациентами,проходящими терапию препаратом Метортрит, должно осуществляться надлежащеенаблюдение для того, чтобы признаки возможного токсического воздействия ипобочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

ПрепаратМетортрит должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточныезнания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможногоразвития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны бытьполностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.

Применение препаратау детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных обэффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.

Рекомендуемыеобследования и меры безопасности

Перед началомили возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутыйклинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включаяопределение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определениемактивности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина;рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. Принеобходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезнойинфекции и вирусного гепатита.

Во время лечения(не реже одного раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее не режеодного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования.

1        Обследованиеслизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит,фарингит).

2        Развернутыйклинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включаяопределение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом,может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах.В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитовнеобходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватнуюподдерживающую терапию. Пациенты должны быть проинформированы лечащим врачом онеобходимости сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций.Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение(например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей(форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.

3        Исследованиефункции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможноготоксического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно бытьпрервано, при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований, илибиопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала леченияили развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процесселечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапииметотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может бытьвозобновлено.

При применении метотрексата поревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведениябиопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Целесообразность проведения биопсиипечени пациентам с псориазом зависит от решения вопроса об эффективностирутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептидаколлагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности.Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая сдифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторовриска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивоеповышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе,наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет,ожирение, воздействие в анамнезе гепатотоксичных препаратов или химическихвеществ, предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата вкумулятивной дозе 1,5 г и более.

Контроль «печеночных» ферментов всыворотке крови: у 13–20% пациентов сообщалось о транзиторном 2–3‑кратномпревышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышенияактивности «печеночных» ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозыили прекращения лечения.

Ввиду возможного токсическоговоздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, заисключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться отодновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следуетизбегать или, по крайней мере, существенно сократить употребление алкоголя.

У пациентов, применяющих другиегепатотоксичные препараты или препараты, угнетающие кроветворение (в т. ч.лефлуномид), следует тщательно контролировать активность «печеночных»ферментов.

4        Необходимоосуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов ианализа мочи.

Так как метотрексат выводится в основномпочками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышенияконцентрации метотрексата в плазме, что может привести к проявлению тяжелыхнежелательных побочных эффектов.

В случаях возможного снижения функциипочек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следуетпроводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначенияпрепаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привестик поражению почек (в т. ч. НПВП), или препаратов, способных привести кнарушениям гемопоэза. Дегидратация также может усиливать токсичностьметотрексата.

5        Обследованиедыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшенияфункции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующиетесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивныйкашель), а также неспецифический пневмонит, возникающие во время терапииметотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании итребуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования дляпостановки диагноза. Возможно развитие острого или хроническогоинтерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось освязанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применениемметотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признакамиявляются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимопроведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличияинфильтратов или инфекции.

Сообщалось о развитии легочногоальвеолярного кровотечения у пациентов, использующих метотрексат поревматологическим показаниям. Это явление также может быть связано с васкулитоми другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярноекровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждениядиагноза. В случае появления симптомов заболевания легких необходимы быстраяпостановка диагноза и отмена лечения.

Развитие заболеваний органов дыхания,вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозахпрепарата.

В случаеувеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена!

Метотрексатвлияет на иммунную систему и, вследствие этого, может ухудшать ответ навакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особеннаяосторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов схроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster,туберкулез, гепатит B или C) из-за возможности обострениязаболевания.

Необходим отказот иммунизации живыми вакцинами.

У пациентов,применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы;в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаковспонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

Сообщалось оредких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместномприменении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких кактриметоприм/сульфаметоксазол).

На фонеприменения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожоговкожных покровов под действием солнечного облучения и УФ‑облучения. Упациентов с псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ‑облученияво время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).

У пациентов сдополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита)выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особотщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях — отменалечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Метортрит следуетдренировать выпот из плевральной полости и/или асцит.

При проявлениидиареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, так какв таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть врезультате перфорации кишечника.

Витаминныепрепараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислотуили их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

У пациентов спсориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных,инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применениемдругих схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или послеконсультации дерматолога.

Сообщалось оразвитии энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии у пациентов с онкологическимизаболеваниями, получавших терапию метотрексатом. Нельзя исключить возможностьразвития данных явлений у пациентов, проходящих лечение метотрексатом понеонкологическим показаниям.

Пациенты сювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом —специалистомпо лечению детей и подростков.

Фертильность,влияние на репродуктивную функцию

Влияние нафертильность

Метотрексатвлияет на сперматогенез и овогенез и, таким образом, может снижать детороднуюфункцию. Сообщалось о вызванных метотрексатом у людей олигоспермии,менструальной дисфункции и аменорее, проявлявшихся во время терапии и в течениенепродолжительного времени после ее окончания. В большинстве случаев этиэффекты обратимы после прекращения терапии.

Тератогенность,влияние на репродуктивную функцию

Применениеметотрексата у людей во время беременности способно вызвать проявлениеэмбриотоксичности, спонтанные аборты, пороки развития плода. В связи с этимженщины детородного возраста должны быть должным образом проинформированы ориске возможного влияния терапии препаратом на репродуктивную функцию, потерибеременности и врожденных пороков развития (см. также раздел «Применение прибеременности и в период грудного вскармливания»). Отсутствие беременностидолжно быть подтверждено перед началом применения препарата Метортрит.

Пациентыдетородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции вовремя лечения препаратом Метортрит и в течение по меньшей мере 6 месяцевпосле его окончания (см. также раздел «Применение во время беременности и впериод грудного вскармливания»).

ПрепаратМетортрит содержит менее 1 Ммоль натрия в одной дозе, т. е.практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся нанатриевой диете.

Специальные мерыпредосторожности при обращении с препаратом Метортрит и уничтожениинеиспользованного препарата.

Метотрексатцитотоксичен, поэтому при обращении с препаратом Метортрит необходимо соблюдатьосторожность и следовать правилам обращения с цитотоксическими препаратами.

Следует избегатьконтакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключениеммомента проведения инъекции. В случае контакта с препаратом соответствующиеучастки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количествомводы, участки кожи после этого — водой с мылом.

При случайномпроливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовойвпитывающей салфеткой, затем обработать контактировавшую с ним поверхностьмоющим средством и протереть одноразовой влажной салфеткой, после чего следуеттщательно вымыть руки с мылом.

ПрепаратМетортрит предназначен только для однократного использования.

Неиспользованныйпрепарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии справилами обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Метотрексатспособен оказывать влияние на центральную нервную систему (вызывая такиесимптомы, как ощущение усталости, сонливость, головокружение) и, таким образом,отрицательно влиять на способность управлять автомобилем, использоватьмеханизмы и выполнять другие действия, требующие быстроты психомоторных реакций.