Метотрексат-Эбеве, раствор 10 мг/мл, шприц 2 мл, 1 шт. в Москве

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Дозы препарата свыше 100 мг/м² вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м²) обязательно последующее введение кальция фолината.

В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Флаконы предназначены только для одноразового применения!

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли: 15–30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.

Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м² внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Нейролейкемия: 12 мг/м² интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими показателями.

Дерматомиозит: взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м². Курс лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10–20 мг/м² 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м² в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина более 80 мл/мин рекомендованную дозу корректировать не требуется, при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендованную дозу следует снизить на 25%, при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 37%, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.

Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с иглой, оборудованной автоматической системой защиты

Входящая в состав упаковки игла с автоматической системой защиты предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Шприц предназначен только для однократного применения.

При применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

1.       Откройте коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую отдельно упакованные предварительно заполненный корпус шприца и иглу с автоматической системой защиты. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките корпус шприца. Аккуратно снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части корпуса шприца.

Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.       Возьмите пластиковую упаковку с иглой. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена: пунктирная линия, нанесенная по периметру пластиковой упаковки, не должна быть поврежденной.

3.       Держитесь пальцами за концы пластиковой упаковки иглы. Откройте пластиковую упаковку с иглой, оказывая вращательное движение за дно упаковки и потяните за него (направления движений показаны стрелками на рисунке ниже).

Не дотрагивайтесь до открывшегося основания иглы!

4.       Не извлекая иглу из оставшейся части пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке до упора.

5.       Выберите место для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и животе. Не следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

6.       Потянув за колпачок на игле, снимите его. Проверьте наличие синей метки в области основания иглы (обозначена стрелкой на рисунке ниже). Наличие синей метки свидетельствует о том, что шприц можно использовать для проведения инъекции. Отсутствие синей метки означает, что сработала автоматическая система защиты иглы, и шприц не пригоден для применения.

Шприц готов для проведения инъекции.

Будьте внимательны, игла находится под прозрачной защитной оболочкой. Прозрачную оболочку, скрывающую иглу, нельзя трогать, пытаться снять и оказывать на нее какое-либо давление. Все эти действия могут привести к срабатыванию автоматической системы защиты, и игла будет непригодна для использования.

Не трогайте защитную оболочку иглы!

Двумя пальцами сформируйте кожную складку и одним быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Прозрачный колпачок на игле при этом скроется вверх внутрь корпуса шприца и не будет препятствовать проведению инъекции.

Медленно введите содержимое шприца под кожу, надавив на поршень шприца.

Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически закроется защитным колпачком. Инъекцию необходимо осуществить в одно движение, чтобы не допустить случайного смещения защитного колпачка на игле.

После проведения инъекции синяя метка в области основания иглы исчезнет, что свидетельствует о том, что сработала автоматическая система защиты иглы (локализация метки указана стрелкой на рисунке ниже).

После использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых предметов.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата скоро остановится. При необходимости наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Особые указания по эксплуатации иглы с автоматической системой защиты

Во избежание случайного срабатывания автоматического механизма защиты иглы, нельзя надевать колпачок на систему защиты иглы обратно, а также оказывать давление на систему защиты. Это может привести к срабатыванию защитного механизма и фиксации системы защиты иглы, что сделает иглу непригодной для проведения инъекции.

В случае, если сработала автоматическая система защиты иглы, не оказывайте давление на поршень шприца, так как это приведет к вытеканию раствора.

Также, во время проведения инъекции, необходимо одним непрерывным движением полностью всю иглу ввести в кожу.

Шприц предназначен только для однократного применения. Сразу после проведения одной инъекции срабатывает автоматическая система защиты иглы, и проведения последующих инъекций будет невозможно.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с иглой без автоматической системы защиты

При применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.

1.       Откройте коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Аккуратно снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части шприца.

Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.       Возьмите пластиковую упаковку с иглой. Вскройте упаковку с иглой, потянув за колпачок. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Во избежание этого придерживайте пальцами за концы пластиковой упаковки иглы.

3.       Не извлекая иглу из пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке.

Шприц готов для проведения инъекции.

4.       Выберите место для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и животе.

Не следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов.

Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

5.       Потянув за колпачок на игле, снимите его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

В случае, если вы дотронулись до иглы, замените ее на другую.

Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Медленно введите содержимое шприца под кожу.

Аккуратно вытащите иглу. После использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых предметов.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата скоро остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

-    Повышеннаячувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

-    Выраженнаяпочечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

-    Выраженнаяпеченочная недостаточность;

-    Злоупотреблениеалкоголем;

-    Нарушениясо стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костногомозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

-    Тяжелыеострые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез иВИЧ-инфекция;

-    Сопутствующаявакцинация живыми вакцинами;

-    Язвыротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

-    Беременность;

-    Периодкормления грудью;

-    Одновременноеприменение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловойкислотой.

С осторожностью применяют приналичии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета,ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации,асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального илиперитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной,грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованногозаболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавнийконтакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза),ветряная оспа, корь; амебиаз; стронгилоидоза (установленного илиподозреваемого); подагры (в т. ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза(в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полостирта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки,язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта,предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7),у детей и пожилых пациентов.

Вероятностьгепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярногоупотребления алкоголя и сопутствующего применения других гепатотоксичныхпрепаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды).Пациенты, дополнительно получающие гепатотоксичные лекарственные препараты,должны находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатомследует исключить употребление алкоголя.

Прикомбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает рискразвития панцитопении.

Пенициллины,ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и сульфонамиды могут снижатьпочечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться егоконцентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на системукроветворения и ЖКТ.

Пробенецид,слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы(фенилбутазон)могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться егоконцентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Болезнь-модифицирующиеантиревматические препараты (БМАРП) и нестероидные противовоспалительныепрепараты (НПВП) не следует применять перед или во время лечения высокимидозами метотрексата. Одновременное применение НПВП и высоких доз метотрексатавызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме крови,приводившее к смерти вследствие тяжелой гематологической (подавление функциикостного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности. Висследовании у животных НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывалиснижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичностьвследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВП и низкие дозыметотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью.

При наличиифакторов риска, например, пограничной степени функции почек, не рекомендуетсясовместное применение НПВП и метотрексата.

Совместноеприменение метотрексата с БМАРП (например, солями золота, пеницилламином,гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) неизучалось, поэтому нельзя исключить возможность повышения токсичностиметотрексата. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфениколи не всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижатьвсасывание метотрексата в кишечнике или влиять на печеночно-кишечную циркуляциюпосредством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексатабактериями. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказыватьнеблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфонамидами,триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следуетпринимать во внимание возможность развития более выраженных гематологическихнарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата всочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином, вероятновследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-завзаимодействия этих веществ и метотрексата.

Присопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов(например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом),токсическое действие метотрексата может усиливаться. Поэтому препарат такжеследует использовать с особой осторожностью при уже имеющемся дефиците фолиевойкислоты.

Одновременноеприменение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов(колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышаетконцентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов ссопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрическихсредств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурическихпротивоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развитиянефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне леченияметотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительноприменять аллопуринол).

В случаеодновременного применения сульфасалазина и метотрексата действиепоследнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевойкислоты.

При сочетанномприменении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразолаили пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, апантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата,что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтомусовместное применение ингибиторов протонной помпы с высокими дозамиметотрексата следует исключить, особенно у пациентов с почечнойнедостаточностью.

В период леченияметотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащихкофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во вниманиефармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллиноми противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексатав крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случаесочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексатаможет снижаться.

Лекарственныепрепараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в томчисле поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом(одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствиеконкурентного связывания с белками плазмы крови метотрексата токсичностьпрепарата может быть увеличена на фоне одновременного применения дериватовамидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина,пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов,сульфонамидов, тетрациклинов, транквилизаторов, препаратов сульфонилмочевины,пенициллинов, пристамицина и хлорамфеникола. Поэтому при совместномприменении метотрексата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.При необходимости одновременного применения метотрексата и НПВП следуетконтролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови)и функцию почек.

Снижениеконцентрации фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острымлимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнении к преднизону,винкристину и 6‑меркаптопурину, также включала метотрексат ввысокой дозе в сочетании с кальция фолинатом.

У несколькихпациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатомв комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение)был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевойтерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексатможет снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременномприменении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа снижаетвыраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибированиярепликации клеток.

Проведениеанестезии с использованием оксида азота (динитрогена оксида) усиливаетдействие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, повышая его токсичность иприводя к тяжелой непрогнозируемой миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичностипри интратекальном применении. Тяжесть этих нарушений может быть снижена прииспользовании кальция фолината.

Амиодарон можетспособствовать изъязвлению кожи.

Одновременноеприменение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменнуюконцентрацию, и биодоступность первого. При совместной терапии можетпотребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приемавнутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестираминаможет нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличиваяэлиминацию препарата.

Препараты,способные вызывать дефицит фолатов (сульфонамиды,триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин,парааминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты,пробенецид, салицилаты, сульфонамиды, слабые органические кислоты) могутусиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Нефротоксичностьметотрексата может повышаться при комбинации высоких доз метотрексата ипотенциально токсичных химиотерапевтических средств (например, цисплатина).

Совместноеприменение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцироватьразвитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетическойневралгии.

На фонесовместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных реакций состороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобныеэпизоды.

Сообщалось оснижении клиренса метотрексата при совместном применении леветирацетамаи метотрексата, что приводило к повышению концентрации последнего допотенциально токсических уровней и к увеличению продолжительности нахожденияпрепарата в плазме. Концентрации метотрексата и леветирацетама следуеттщательно контролировать у пациентов, совместно получающих оба этих препарата.

Описывалисьслучаи подавления функции костного мозга и снижения концентрации фолата присовместном применении триамтерена и метотрексата.

Назначение прокарбазинана фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функциипочек.

Частота итяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительностилечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникатьдаже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходиморегулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени.Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако,некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаяхмогут вызывать внезапную смерть.

Привозникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временнопрекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а такжепредпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапияметотрексатом возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью послетщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностьюследует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия имукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжестьзависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата.Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата,лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использованияметотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессияи мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее частоотмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения,головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, больв животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 чпосле применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз ибилирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость инедомогание.

Язвенныйстоматит обычно является первым признаком токсичности.

По даннымВсемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явленияклассифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: оченьчасто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), оченьредко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установитьчастоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Часто: опоясывающийгерпес;

Нечасто:оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);

Редко: сепсис (в томчисле фатальный);

Очень редко: гепатит,вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз,цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простойгерпес, нокаридоз, пневмоцистная пневмония);

Частотанеизвестна:пневмония, реактивация вируса гепатита B, ухудшениетечения гепатита C.

Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественнаялимфома;

Очень редко: синдром лизисаопухоли;

Частотанеизвестна: раккожи.

Нарушения состороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения,тромбоцитопения;

Часто: анемия,панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Редко: мегалобластнаяанемия;

Очень редко: апластическаяанемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания(частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующееугнетение функции костного мозга.

Нарушения состороны иммунной системы

Нечасто: аллергическиереакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения состороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Нарушенияпсихики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторноенарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения состороны нервной системы

Очень часто: головная боль,вертиго (головокружение);

Часто: сонливость,парестезия;

Нечасто: судороги,развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (втом числе летальные случаи);

Редко: парез,нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальномвведении);

Очень редко: миастения, больв конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острыйасептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромыпоражения черепных нервов, бессонница;

Частотанеизвестна:повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения),развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводуперивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор,атаксия, деменция.

Нарушения состороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушениязрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

Очень редко: периорбитальныйотек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;

Частотанеизвестна:ретинопатия.

Нарушения состороны сердца

Очень редко: перикардит,выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения состороны сосудов

Нечасто: васкулит,аллергический васкулит;

Редко: снижениеартериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальныетромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель;

Часто:интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости отдозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие опотенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните:сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль вгруди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечениеметотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключитьинфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто: фиброз легких,выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит,паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко: хроническаяинтерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме(сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочныхпробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отеклегких;

Частотанеизвестна:боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: потеряаппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часа после примененияметотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно впервые 24–48 часа после применения метотрексата), диспепсия;

Нечасто: изъязвление слизистойоболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

Редко: энтерит,гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко: гематемезис(кровавая рвота);

Частотанеизвестна:неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышениеактивности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрациибилирубина в плазме крови;

Нечасто: гепатотоксичность,развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко: остраядистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита),печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция;

Часто: экзантема,эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественнаяэкссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальныйнекролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, крапивница,усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненныеэрозии псориатической бляшки;

Редко: акне, петехии,экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненные эрозиипсориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеровревматоидных узелков;

Очень редко: фурункулез,телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;

Частотанеизвестна:лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром),дерматит, некроз кожи (в месте введения).

На фоне терапииметотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелковвследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения состороны скелетно-мышечного системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия,миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовыйперелом;

Частотанеизвестна:остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижениеклиренса креатинина;

Нечасто: тяжелаянефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочкимочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия(расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия,повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрациикреатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия,протеинурия.

Влияние на течениебеременности, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: аномалииразвития плода;

Редко: преждевременноепрерывание беременности;

Очень редко: гибель плода.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит иизъязвление слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящиенарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко: нарушенияовогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящаяолигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструальногоцикла, гинекомастия;

Частота неизвестна: урогенитальнаядисфункция.

Общие нарушенияи расстройства в месте введения

Очень часто: повышеннаяутомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частотанеизвестна:боль в груди, озноб.

см. раздел«Особые указания»

Нежелательныереакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химическийарахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемениев области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез или параплегия вобласти иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга),хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания,повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги иразвитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявлениятоксичности могут привести к смерти пациента.

Совместноеприменение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозгаповышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введенияпрепарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предметразвития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич,энцефалопатия).

Интратекальное ивнутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острогоэнцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.

Имеютсясообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилосьвклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

Нежелательныереакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата

Послевнутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникатьместные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образованиеасептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Симптомы: главным образомнаблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическимантидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализуетнеблагоприятные токсические эффекты.

При случайнойпередозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальцияфолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозуметотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрацииметотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10^-7 ммоль/л.

При значительнойпередозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) дляпредотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечныхканальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминацииметотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивныйинтермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

Припередозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявленапередозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечениябыстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическоевмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следуетвыполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введениябольших доз кальция фолината.

Состав на1 мл

Действующеевещество:

Метотрексат —10,000 мг;

Вспомогательныевещества:

Натрия гидроксид— 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций —988,317 мг.

Прозрачныйраствор желтого цвета.

Привнутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме кровидостигается в течение 30–60 мин. Для лейкемических больных характернаширокая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов.Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставимапосле внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых дозпрепарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота ибедра одинакова.

Послевнутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18%от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4–0,8 л/кг (40%–80%от массы тела).

Около 50%метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами.Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфонамидами,салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

Метотрексат непроникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтическихдозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе можетбыть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексатподвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованиемфармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующейдигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутаматметотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени.Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препаратаразличаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значенияпериода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м²составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата,период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечнойнедостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительноудлинены.

От 80 до 90%принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации иканальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% илименее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушениефункции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременноеприменение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые такжеподвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрациюметотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексаткумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и можетзадерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей метотрексатобычно полностью всасывается после парентерального введения. Послевнутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигаетсячерез 30–60 минут.

У детей,получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²)или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²),конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до2,3 часа, соответственно.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных T‑лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)‑1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ‑4, ИЛ‑10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

-    Трофобластическиеопухоли;

-    Острыелейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

-    Нейролейкемия;

-    Неходжкинскиелимфомы, включая лимфосаркому;

-    Ракмолочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, ракшейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, ракяичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

-    Остеогеннаясаркома и саркома мягких тканей;

-    Грибовидныймикоз (далеко зашедшие стадии);

-    Тяжелыеформы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильныйхронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующийспондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Беременность

Метотрексат неследует применять во время беременности, поскольку имеются данные о повышенномриске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашиваниибеременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистыепороки развития и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

Метотрексатявляется мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия вовремя беременности приводит в повышенному риску спонтанных абортов, задержкивнутриутробного развития плода и врожденных пороков развития.

-    Спонтанныеаборты были описаны у 42,5% беременных женщин, получавших метотрексат в низкихдозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщенной частотой в 22,5% упациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.

-    Тяжелыепороки развития были отмечены в 6,6% случаев рождения живых детей у женщин,получавших во время беременности метотрексат в низких дозах (менее30 мг/нед), по сравнению с частотой около 4% у пациенток с сопоставимымизаболеваниями, которые получали другие препараты.

Имеетсянедостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозахвыше 30 мг/нед, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов иврожденных пороков развития.

Когда лечениеметотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

Поэтому у женщинрепродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно исключитьбеременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на беременность.

Пары следует вполной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случаевозникновения беременности во время лечения.

Женщинам нельзядопускать беременности во время применения метотрексата, и пациентам сдетородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использоватьэффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течениеминимум 6 месяцев послепрекращения лечения.

Женщинам,получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планироватьбеременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.

Если все жебеременность наступила во время этого периода или необходимо применениепрепарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование ориске и вредных для ребенка эффектах, связанных с применением препарата.

Следует провестидополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения нормальногоразвития плода.

Посколькуметотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметьребенка, следует рекомендовать обратиться в центр генетическогоконсультирования и получить информацию о риске влияния на репродуктивноездоровье еще до начала лечения.

Грудноевскармливание

Посколькуметотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты надетей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечениеметотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудноевскармливание следует прекратить.

Фертильность

Метотрексатвлияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности.

Сообщалось оразвитии олигоспермии, менструальной дисфункции и аменореи у пациентов,принимавших метотрексат. Эти эффекты, по-видимому, должны быть обратимыми приотмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние,всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется обратиться в центргенетического консультирования до начала лечения. Нет данных, накапливается лиметотрексат в сперме. Метотрексат проявил генотоксический эффект висследованиях на мужских особях животных, поэтому генотоксический эффект наклетки спермы у людей нельзя исключать. Ограниченные данные клиническихисследований не указывают на повышенный риск невынашивания беременности иливозникновения пороков развития плода в случае лечения пациентов мужского пола низкимидозами метотрексата (менее 30 мг в неделю). В случае применения болеевысоких доз, данных недостаточно для оценки риска возникновения пороковразвития у плода или невынашивания беременности.

Посколькуметотрексат обладает генотоксическими свойствами, мужчинам во время лечения и втечение 6 месяцев после него не следует планировать зачатие, а до началатерапии обратиться за консультацией о возможности консервации спермы. Мужчиныне должны быть донорами спермы во время лечения или в течение 6 месяцев послеотмены метотрексата.

Специальные мерыпредосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остаткипрепарата, все инструменты и материалы, которые использовались дляприготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должныуничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизацииотходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актовуничтожения опасных отходов.