Микофенолат-Тева, капсулы 250 мг, 100 шт. в Москве

Внутрь.

Взрослые

Профилактикаотторжения трансплантата почки

Прием препаратанеобходимо начать в течение 72 часов после проведения операциитрансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клиническихисследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточнаядоза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в планеэффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных,получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем уполучавших суточную дозу в 3 г.

Профилактикаотторжения трансплантата сердца

Прием препаратанеобходимо начать в течение 5 дней после проведения операциитрансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза всутки (суточная доза 3 г).

Профилактикаотторжения трансплантата печени

Прием препаратанеобходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (взависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режимдозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование вособых случаях

При нейтропении(абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прерватьлечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел«Особые указания»).

У больных с тяжелойхронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрациименее 25 мл/мин/1,73 м²) вне ближайшегопосттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 разав сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшимпересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозыбольным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см.раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Больным,перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени,коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клиническихслучаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени,перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилогои старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки,рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадкисердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особыеуказания»).

Дети:

-    Профилактикаотторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесшихтрансплантацию почки, при площади поверхности 1,25–1,50 м²возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г), при площадиповерхности более 1,50 м² возможно применение капсул по1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);

-    Данныепо безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста послепересадки сердца или печени отсутствуют.

-    Повышеннаяиндивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата;

-    Дефицитгипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание,обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы— синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);

-    Одновременныйприем с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременныйприем не изучался);

-    Детис площадью поверхности тела <1,25 м² (примерный детскийвозраст до 12 лет);

-    Беременность(применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременностивследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);

-    Женщиныдетородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;

-    Периодгрудного вскармливания.

С осторожностью

Заболеванияжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения; одновременное применение стакролимусом, сиролимусом, с лекарственными средствами, влияющими на кишечно-печеночнуюрециркуляцию.

Ацикловир

Приодновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокиеконцентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препаратаотдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаютсяпри почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препаратаконкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшемуповышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды иингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместномприменении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторамипротонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрацииМФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата упациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых,отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды,так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздоменьшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.

Колестирамин

После примененияразовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшихпо 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней,наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%.Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ ипрепаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особыеуказания»).

Циклоспорин

ММФ не влияет нафармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечнуюрециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUC_МФК примерно на30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек,получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимусили белатацепт с аналогичными дозами ММФ). Напротив, при переходе пациентов стерапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими напеченочно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан

Одновременноеприменение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%.Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессиигамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в своюочередь, увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не быловыявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнениичастоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов,получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатамисследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ ивнутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечнойнедостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особыхклинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить,что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессеканальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтомукорректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства,например, валганцикловир) применяют у больных с почечной недостаточностью,необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральныеконтрацептивы

В исследованиипри участии 18 женщин спсориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных цикловММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральнымиконтрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) илевоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден(0,05–0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ наконцентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующегогормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывал влияния на подавление овуляциипод действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральныхконтрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместномприменении с ММФ.

Однако во времяприема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать идругие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в периодгрудного вскармливания»).

Такролимус

Приодновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию(C_max) МФК упациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантациипочек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У больных состабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приемаММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус

У пациентовпосле трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил куменьшению экспозиции МФК на 30–50% по сравнению с пациентами, получающимикомбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин

После коррекциидозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC_0‑12) упациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуетсяконтроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клиническогоэффекта при совместном применении.

Антибиотики,приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β‑глюкуронидазу вкишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов,фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляциюМФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозицииМФК.

Доступнаинформация о следующих антибиотиках

Ципрофлоксацинили амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентовпосле трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приемаципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотойнаблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолженииантибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии— исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменениеминимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарнойэкспозиции МФК.

Норфлоксацин иметронидазол

Применениенорфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC_0‑48МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного изэтих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Прикомбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние насистемную экспозицию МФК (AUC, C_max) не отмечалось.

Другиевзаимодействия

Приодновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUCМФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства,подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит кувеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который такжеподвергается канальцевой секреции.

Севеламер

Одновременноеприменение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало C_max и AUC_0‑12МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающиепрепараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа послеприема ММФ чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живыеослабленные вакцины

Не должны вводитьсяпациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другиевакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Профиль побочныхдействий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установитьиз-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих другихлекарственных средств.

Данныеклинических исследований

Основныепобочными действия, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином иглюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного илипеченочного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота;существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например,оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественныеновообразования

Как и на фонекомбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, каккомпонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом идругих злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочноедействие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесшихпересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года,лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1% больных,получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другимииммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6–3,2% больных,злокачественные новообразования других типов — у 0,7–2,1% больных. Трехлетние данныепо безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявиликаких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественныхновообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печенибольных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистическиеинфекции

Рископпортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов ивозрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»).В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г всутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся втечение 1 года послепересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частымиинфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ)инфекция: ЦМВ виремия / ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусомпростого герпеса.

После пересадкипочки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов,получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФв дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавшихММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца – 18 лет)

Типнежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании припероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей ввозрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически неотличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции как диарея, лейкопения,сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно ввозрасте до 6 лет.

У больныхпожилого и старческого возраста (≥65 лет) при леченииММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), атакже, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем упациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательныеявления, отмеченные у ≥10% и у 3–10% больных, получавших ММФ в комбинациис циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях попрофилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования,данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании попересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

(всего n=1483), (всего n=578), (всего n=564)

В трехконтролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантатапрофиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем всуточной дозе 3 г.

Пострегистрационноеприменение препарата

Инфекции: отдельныеслучаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционногоэндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичныхмикобактериальных инфекций.

Случаипрогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные,наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеетсяинформация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ,включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавшихММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BK virus — associated nephropathy). Даннаяинфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибелитрансплантата почки.

Со стороны кровии иммунной системы:случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) игипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации сдругими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалииразвития:в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороковразвития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинациис другими иммунодепрессантами.

Беременность,послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолатамофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместребеременности.

Со стороныорганов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаиатрофии кишечных ворсинок.

Другиенежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применениипрепарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных вконтролируемых клинических исследованиях.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности ММФ.

Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение: при развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

В 1 капсулесодержится:

Действующеевещество:микофенолата мофетил 250,0 мг;

Вспомогательныевещества:крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллозанатрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

Желатиновая капсула: крышка(индигокармин (E132) 0,011 мг, титана диоксид (E171)0,671 мг, желатин до 30,4 мг), корпус (краситель железа оксидкрасный (E172)0,169 мг, краситель железа оксид желтый (E172)0,068 мг, титана диоксид (Е171) 0,608 мг, желатин до 45,6 мг),чернила (шеллак 24–27%, краситель железа оксид черный (Е172) 24–28%, н‑бутиловыйспирт 1–3%, вода очищенная 15–18%, пропиленгликоль 3–7%, этанол безводный23–25%, аммиак водный концентрированный 1–2%, изопропиловый спирт 1–3%,калия гидроксид 0,05–0,1%).

н‑бутиловыйспирт, вода очищенная, этанол безводный, аммиак водный концентрированный иизопропиловый спирт испаряются в процессе нанесения надписей на капсулы и наповерхности капсул не остаются.

Твердыежелатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусомкремового цвета, на крышке черными чернилами нанесено «М», на корпусе — «250».Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакокинетическиехарактеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени.В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профильМФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесшихпересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же,как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

Послеперорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полныйпресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК.Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площадипод кривой «концентрация-время» (AUC_МФК), составляет, в среднем, 94%от таковой при его внутривенном введении. После перорального приемаконцентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения —0,4 мкг/мл).

В раннемпосттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердцаили печени) средние величины AUC_МФК были примерно на 30% ниже, амаксимальные концентрации — примерно на 40% ниже, чем в позднемпосттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Прием пищине влияет на степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при его применении по1,5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однакомаксимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на40%.

Распределение

Как правило,примерно через 6–12 часов после приема препарата наблюдается вторичноеповышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечнойрециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижаетсяпримерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечнойрециркуляции.

В клиническизначимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФКметаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформагена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронидаМФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходепеченочно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, которыйобладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторыхпобочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Выведение

Послеперорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится смочой, а 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится смочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятсяс мочой в виде МФК.

Клиническиопределяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако приболее высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл),некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типаколестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечнуюрециркуляцию.

РаспределениеМФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органическиханионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственнойустойчивостью‑2 (БАМЛУ‑2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ‑2, а такжебелок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами,ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественнойлекарственной резистентности‑1 также может принимать участие в переносеМФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболитыпотенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов впочках.

Фармакокинетикав особых клинических случаях

В исследовании сразовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечнойнедостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²)AUC_МФК была на 28–75% больше, чем у здоровых добровольцев и больныхс менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКв 3–6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем уздоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуетсяс данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФпри тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных сзадержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значениеAUC_0‑12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которыхтрансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентовс задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторноеувеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно,необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет (см. раздел«Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC_0‑12 дляМФКГ в плазме было в 2–3 раза больше, чем у пациентов, у которыхтрансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов спервично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почкинаблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если иотмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Больные споражением печени.У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ невыявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологиина этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезнипечени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичныйбилиарный цирроз), изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентовдетского возраста(≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФв дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 гдва раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов послепересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннеми позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различалисьмежду возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больныхпожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика неизучалась.

Иммунодепрессант,ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляетсобой 2‑морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК).

МФК — мощныйселективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы(ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ,по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофакторникотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Этопрепятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтезагуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженноецитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, посколькупролиферация T‑ и B‑лимфоцитовочень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клеткидругих типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клиническихисследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печенимикофенолата мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами:иммуноглобулином антитимоцитарным, ортоклоном ОКТ‑3 (мышиныемоноклональные антитела), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Профилактикаотторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность иэффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспориномоценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность,фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами ициклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании приучастии 100 детей в возрастеот 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантацияпочки

Взрослые

В комбинации сглюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижаетчастоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев послетрансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижаеткумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев послетрансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частотупреждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Дети

У детей послетрансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок дляприготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м² двараза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частотаслучаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцупосттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателяу взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частотагибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев послетрансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых,перенесших трансплантацию почки.

Трансплантациясердца

Отторжение

Различий вчастоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушениюгемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателюлетальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходитазатиоприн.

Трансплантацияпечени

ММФ в комбинациис глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн,предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, каказатиоприн.

Доклиническиеданные по безопасности

В дозах, в2–3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в1,3–2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца,ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцовкрыс.

Два теста нагенотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсическийэффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В другихтестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не быловыявлено.

В экспериментахпо фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препаратавызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) впервом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. Впоследующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность неотмечалось.

В исследованияхтератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развитияу потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и порокиразвития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек,диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаковтоксического действия на мать.

Втоксикологических исследованиях ММФ на животных основные поражениялокализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровнесистемной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровняэкспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованнойбольным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадаетс нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека,которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяциипациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м² (примерный детский возраст старше 12 лет):

-     Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

-     Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;

-     Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8–10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева.

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.

Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолат-Тева. При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

-     Пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;

-     Аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);

-     Пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);

-     Аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;

-     Пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);

-     Пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23–27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4–5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45–49% в сравнении с частотой 12–33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Новообразования

Как и на фонекомбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонентаиммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и другихзлокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочноедействие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либопрепарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностьюиммуносупрессии.

Как и у всехбольных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействиясолнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды ииспользованием солнцезащитных кремом с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерноеподавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, втом числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом(см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивациюлатентной вирусной инфекции, например, гепатита B или C, или инфекции,вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствиереактивации вирусов гепатита B или C убольных-носителей вирусов гепатита B или C, получавшихиммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC‑вирусом,иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях обэтих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторовриска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состоянияиммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологическихсимптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендоватьконсультации невролога.

У пациентов,перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развитиянефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BK virus — associated nephropathy). Даннаяинфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибелитрансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов,принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии,ассоциированной с BK‑вирусом. При развитии симптомов нефропатии,ассоциированной с BK‑вирусом, необходимо рассмотреть вопрос оснижении иммуносупрессии.

Система крови ииммунная система

Случаи развитияПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другимииммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применениипрепарата ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и ихкомбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозыпрепарата ММФ или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию,снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты,получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщатьврачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или другихпризнаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФнеобходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяцаеженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, азатем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратитьна возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как сприемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вируснымиинфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особыхслучаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов<1,3×10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшитьдозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе леченияММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать примененияживых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии снациональными рекомендациями.

Желудочно-кишечныйтракт

Прием ММФ можетсопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвления слизистойоболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимособлюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниямипищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ являетсяингибитором ИМФДГ, поэтому с теоритической точки зрения, не следует применятьего у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитомгипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена иКелли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимособлюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающейиммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК,(например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта(например, сиролимус и белатацепт), и наоборот. Данный переход может привести кизменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременномприменении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК(например, колестирамин, антибиотики), вследствие их способности понижатьплазменную концентрацию и эффективность ММФ.

Отношение рискаи пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса неустановлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном,поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременныйприем не изучался.

Особые группыпациентов

ПрепаратМикофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудноговскармливания. У больных с тяжелой ХПН следует избегать применения доз более1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клиническихслучаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозыбольным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако ихнужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клиническихслучаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшимпересадку сердца или печени и имеющих тяжелую почечную недостаточность,отсутствуют.

У больныхстарческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у болеемолодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение спрепаратом

Поскольку ММФ вэксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следуетнарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегатьвдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или егопопадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимотщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза — просто водой.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Во времяприменения препарата Микофенолат-Тева следует соблюдать осторожность приуправлении транспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности,требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,поскольку возможно развитие головокружения.