Плагрил, таблетки покрыт. плен. об. 75 мг, 30 шт. в Москве

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий

Препарат следует принимать по 75 мг один раз в сутки.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом поддерживающей дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к третьему месяцу лечения.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)

Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с АСК в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)

Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием АСК (75-100 мг/сутки).

Пропуск приема очередной дозы

• Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
• Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Особые группы пациентов

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг – нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако, в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет), при сравнении с молодыми добровольцами, не отмечено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекции дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Дети

Отсутствует опыт применения препарата у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пациенты женского и мужского пола

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений) частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, втом числе более чем у 12000 пациентов получавших лечение в течениегода или более. В целом, переносимость клопидогрела в дозе 75мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК вдозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовойпринадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимыенежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клиническихисследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всехкровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов,принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений приприменении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %,соответственно.

В целом, частота развития желудочно-кишечных кровотечений упациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК,составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно, в том числе частотажелудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации,составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приемеклопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5%, соответственно).

Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрелаи АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболеечасто сообщалось о развитии следующих кровотечений:пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось оразвитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главнымобразом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрелаи АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо +АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавшихклопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+ АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений(3,7 % против 2,7 %) и малых кровотечений (5,1 % против

2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлисьжелудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентовпринимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами,принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8%, соответственно), частота развития фатальных кровотечений былаодинаковой

(0,2 % при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотеченийбыла достоверно выше у пациентов принимавших клопидогрел + АСК, посравнению с пациентами принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %,соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлиянийбыла одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСКзависела от дозы АСК (200 мг: 4,9 %), как и частота развитиябольших кровотечений в группе плацебо + АСК (200 мг: 4,0 %).

У пациентов прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащенияслучаев развития больших кровотечений в течение 7 дней послевмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и 5,3 % в группеплацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарнуютерапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарнымшунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла9,6 % (клопидогрел + АСК) и 6,3 % (плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений(определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения соснижением гемоглобина>5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСКи плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения

(1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо+ АСК, соответственно).

Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных поисходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии илигепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при леченииклопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой исопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральныхбольших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой иодинаковой (0,6 % в группе клопидогрел + АСК и 0,5 % в группеплацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития большихкровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группеплацебо + АСК (6,7 % против 4,3 % соответственно). Большиекровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 %против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8 %). В группе клопидогрел + АСК внутричерепныхкровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистическизначимые различия между этими группами лечения в частотевозникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) игеморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (

(0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %),принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалосьполное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого ненаблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК.Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия приприеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если упациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышениетемпературы или появляются другие признаки инфекции, следуетобследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитиеапластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимоеколичество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеихгруппах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиесяпри проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITYCOMMIT и ACTIVE- A

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во времяпроведения вышеуказанных клинических исследований, представлена всоответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1% и

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение, парестезия.

Редко: вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея.

Нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язважелудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количестватромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числанейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений,преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний(конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений издыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовыхкровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран ислучаи кровотечений с летальным исходом (в особенностивнутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений изабрюшинных кровоизлияний), агранулоцитоза, гранулоцитопении,апластической анемии/панцитопении, тромботическойтромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна: синдром Коуниса (вазоспастическаяаллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда),обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточнаяболезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции сдругими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики

Частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна: васкулит, снижение артериальногодавления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения

Частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония,эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит илилимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночнаянедостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: макулезно-папулезная эритематозная илиэксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек,буллезный дерматит (многоформная эритема, синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острыйгенерализованный экзематозный пустулез, синдром лекарственнойгиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией исистемными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит,миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: гломерулонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частота неизвестна: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателейфункционального состояния печени, повышение концентрации креатининав крови.

Симптомы передозировки

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению временикровотечения с последующими осложнениями в виде развитиякровотечений.

Меры по оказанию помощи при передозировке

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующихлечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Еслинеобходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, торекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) 97,875 мг, эквивалентно 75 мг клопидогрела.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112) 211,125 мг, маннитол 58,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; пленочная оболочка: опадрай розовый 03В54202 (гипромеллоза 62,50 %, титана диоксид 30,60 %, макрогол 400 6,25 %, краситель железа оксид красный 0,65 %) 13,475 мг.

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в суткиклопидогрел быстро всасывается.

Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененногоклопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приемавнутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минутпосле приема препарата. По данным экскреции метаболитовклопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50 %.

Распределение

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активныхметаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связываниеаденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов ипоследующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa,приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимомусвязыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ втечение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), авосстановление нормальной функции тромбоцитов происходит соскоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ,также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитоввысвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощиизоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличатьсяполиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не увсех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегациитромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дняприема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемойагрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достиженииравновесного состояния). В равновесном состоянии агрегациятромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращенияприема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотеченияпостепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза прилюбых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, вчастности, при поражениях церебральных, коронарных илипериферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов сфибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один факторриска развития сосудистых осложнений, но были неспособны приниматьнепрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании сацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только однойацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта,инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервнойсистемы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счетуменьшения риска развития инсульта. Эффективность приемаклопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявляласьрано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистыхосложнений, в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетаниис ацетилсалициловой кислотой, в основном происходило за счетбольшего снижения частоты инсультов. Риск развития инсульта любойтяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловойкислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частотыразвития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечениеклопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но ненаблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистойсмерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании сацетилсалициловой кислотой снижал общее количество днейгоспитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Беременность

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямыхнеблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональноеразвитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда порезультатам исследований на животных можно предсказать реакцию учеловека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клиническихисследований по приему клопидогрела беременными женщинами, вкачестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрелаво время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнениюврача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/илиего метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ликлопидогрел в грудное молоко человека – неизвестно. Так как многиелекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко иоказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, толечащий врач, исходя из важности приема препарата Плагрил® дляматери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата, илипринимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недельлечения и/или после инвазивных кардиологическихпроцедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательноенаблюдение за пациентами на предмет исключения признаковкровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектовсо стороны крови в случае появления в ходе лечения клиническихсимптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следуетсрочно сделать общий клинический анализ крови, определитьактивированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количествотромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов ипровести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства,следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенныйриск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическимивмешательствами или другими патологическими состояниями, а также упациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2,гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилитьриск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность присовместном применении клопидогрела и варфарина.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и приэтом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 днейдо операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться состорожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими кразвитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных ивнутриглазных). Препараты, которые могут вызывать поврежденияслизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов,принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приемеклопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановкикровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, чтов случае возникновения у них необычного (по локализации илипродолжительности) кровотечения, следует сообщить об этом своемулечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началомприема любого нового лекарственного препарата пациенты должнысообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даженепродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, котораяхарактеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатическойгемолитической анемией, сопровождающимися неврологическимирасстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП являетсяпотенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленноголечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящимнарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокийриск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК иклопидогрела повышает риск развития больших кровотечений. Поэтомутакая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью итолько в случае клинической доказанности преимущества от ееприменения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приемеклопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ,сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения,следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретеннойгемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретеннойгемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этомузаболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приприменении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньшеактивного метаболита клопидогрела и слабее выражено егоантиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычнорекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме иличрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частотаразвития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов снормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты дляопределения генотипа CYP2C19. Эти тесты могут быть использованы дляпомощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос оприменении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкойактивностью CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранееаллергических и/или гематологических реакций на другиетиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалосьо наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакциймежду тиенопиридинами.

Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергическиереакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) илигематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения).Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/илигематологические реакции на один из препаратов группытиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобныхреакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуетсямониторинг перекрестных аллергических и/или гематологическихреакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональноесостояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить ориске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела нерекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так какотсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Влияние на способность управлять транспортными средствами,механизмами

Препарат Плагрил® не оказывает существенное влияние наспособности, необходимые для управления автомобилем или занятиядругими потенциально опасными видами деятельности.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в кровинеактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 %и 94 % соответственно), и данная связь является ненасыщаемой доконцентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый,осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрелас образованием неактивного производного карбоксильной кислоты

(85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путьосуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначальноклопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегосяпромежуточным метаболитом. Последующий метаболизм2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболитаклопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этотактивный метаболит образуется главным образом с помощью изоферментаCYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другиеизоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3А4. Активный тиольныйметаболит клопидогрела, который был выделен в in vitroисследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторамитромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию.

Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболитаклопидогрела, после однократного приема его нагрузочной дозы 300мг, в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающейдозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течениеприблизительно

30-60 минут.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченогоклопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется через почки смочой и приблизительно 46 % радиоактивности выводится черезкишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозыв 75 мг период полувыведения (T1/2) клопидогрела составляетпримерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных дозклопидогрела T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивногометаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит,так и промежуточный метаболит – 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетикаи антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, приисследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимостиот генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C191соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда какаллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными.Аллели генов CYP2C192 и CYP2C193 являются причиной сниженияметаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) имонголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связываетсяотсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают,но не ограничиваются аллелями генов CYP2C194, 5, 6, 7 и 8.Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладатьдвумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкойактивностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14 %. Существуютспециальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипаизофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), вкоторое вошли лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкойактивностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий вэкспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибированияагрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев сочень высокой, высокой и промежуточной активностью изоферментаCYP2C19 не выявлено. У добровольцев с низкой активностьюизофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на63-71%, по сравнению с лицами с высокой активностью изоферментаCYP2C19.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза / 75 мгподдерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкойактивностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действиеснижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24ч) и 37 % (на 5 день лечения), по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58 % (на 5 день лечения) у добровольцев с высокойактивностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5день лечения) у добровольцев с промежуточной активностьюизофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза / 150 мгподдерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активногометаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг.Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 деньлечения), что было больше такового у лиц с низкой активностьюизофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и былоподобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностьюCYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако,в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозированияклопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкойактивностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шестиисследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавшихклопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновеснойконцентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокойактивностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточнойактивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболитаснижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностьюизофермента CYP2C19 – на 72 %, в то время как ИАТ было снижено сразличиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4 % соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клиническиеисходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных,рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако нанастоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.Результаты генотипирования имеются в следующих клиническихисследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 иACTIVE-A, a также в нескольких опубликованных когортныхисследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях(Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы спромежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имелиболее высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть,инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента, по сравнению спациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon)увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалосьтолько у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при ихсравнении с пациентами с высокой активностью изоферментаCYP2C19).

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортныхисследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частотысердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивностиCYP2C19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группахне изучалась.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении смолодыми добровольцами не выявлено различий по показателямагрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы у лицпожилого возраста не требуется.

Дети

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут упациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатининаот 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование.

АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %), посравнению с таковым

У здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечениябыло подобным таковому.

У здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг всутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После десятидневного приема клопидогрела ежедневно в суточнойдозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печениингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов былоподобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее времякровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19,обуславливающих промежуточную и низкую активность этогоизофермента, отличается у представителей различных расовых групп.Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности упредставителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у нихзначение генотипирования изофермента CYP2C19 для развитияишемических осложнений.

t не выше 25 °C, в ориг. уп.