Ранекса, таблетки пролонг. покрыт. плен. об. 500 мг, 60 шт. в Москве

Таблеткипрепарата Ранекса^® следует проглатывать целиком, запивая достаточнымколичеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Приемпищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно приниматьвне зависимости от приема пищи.

Рекомендованнаяначальная доза препарата Ранекса^® для взрослых составляет500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза, при необходимости,может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточнаядоза составляет 2000 мг.

Припоявлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса^®(например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовуюдозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применениепрепарата должно быть прекращено.

Дляпациентов с ХСН (III–IV функциональные классы по классификации NYHA),с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренскреатинина 30–80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степенитяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), с массой тела 60 кг и менееи пожилых пациентов, а также для пациентов, принимающих умеренные ингибиторыизофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин),см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» илиингибиторы P‑gp (например, верапамил, циклоспорин), см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами») рекомендуется тщательнаяи осторожная титрация дозы препарата.

–       Повышенная чувствительность к действующему веществу или любомуиз вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

–       Дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозноймальабсорбции (только для дозировки ранолазина 1000 мг);

–       Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина<30 мл/мин);

–       Печеночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкалеЧайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенитяжести;

–       Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол,ингибиторы ВИЧ‑протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);

–       Одновременное применение с антиаритмическими средствамикласса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид,соталол), за исключением амиодарона;

–       Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасностьпрепарата не установлены);

–       Беременность;

–       Период грудного вскармливания.

Состорожностью

–       Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5–6 балловпо шкале Чайлд‑Пью);

–       Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести(клиренс креатинина 30–80 мл/мин);

–       Возраст старше 65 лет;

–       Пациенты с низкой массой тела (60 кг и менее);

–       Хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степенитяжести (III–IV функциональные классы по классификации NYHA);

–       Синдром врожденного удлиненного интервала QT или семейныйанамнез удлиненного интервала QT; диагностированное приобретенное удлинениеинтервала QT;

–       Сниженная активность изофермента CYP2D6(«медленные метаболизаторы»);

–       Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин);

–       Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин,Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));

–       Одновременное применение с ингибиторами P‑гликопротеина(P‑gp) (например, верапамил, циклоспорин).

Упациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможноусиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновениядозозависимых побочных эффектов. При применении препарата Ранекса^® упациентов с несколькими из вышеперечисленных факторов необходим регулярныймониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов,при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

Ранолазинявляется субстратом цитохрома CYP3A4.Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови.Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота,головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазинав плазме крови.

Одновременноеприменение противопоказано:

Мощныеингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременноеприменение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4(например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ‑протеазы,кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Приодновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки иранолазином AUC ранолазина повышается в 3,0–3,9 раз.

Грейпфрутовыйсок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременноеприменение с осторожностью:

Умеренныеингибиторы изофермента CYP3A4

Дилтиазем(180–360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изоферментаCYP3A4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентрацийранолазина в 1,5–2,4 раза.

Дляпациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторамиизофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуетсятщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозыранолазина.

Индукторыизофермента CYP3A4

Неследует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторамиизофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин,Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например,рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрациюранолазина в плазме крови примерно на 95%.

Ингибиторыизофермента CYP2D6

Ранолазинчастично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применениеранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышениюконцентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрациюранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза.Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 можетпривести к увеличению AUC ранолазина приблизительно на 62%.

Ингибиторы/субстратыP‑gp (P‑гликопротеин)

Ранолазинявляется субстратом P‑gp. Ингибиторы P‑gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрациюранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки)увеличивает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов,получающих лечение ингибиторами P‑gp,рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоватьсяуменьшение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P‑gp (от умеренного до сильного) и может увеличиватьконцентрацию субстратов P‑gpв плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которыетранспортируются с помощью P‑gp,может быть увеличено.

Субстратыизофермента CYP2D6

Имеютсяданные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Приемранолазина по 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрациюметопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременномприменении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или другихсубстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшейстепени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего можетпотребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств.

Субстратыизофермента CYP2B6

Потенциалк ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначенияодновременно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз,циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеютсяданные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 разапри одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контрольконцентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.

Субстратыизофермента CYP3A4

Ранолазинявляется слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышениюконцентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Может потребоватьсякоррекция дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например,симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узкимтерапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус,эверолимус), поскольку прием препарата Ранекса^® может повыситьконцентрации этих препаратов в плазме крови.

Симвастатин

Метаболизми клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Приемранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию лактонасимвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза.Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, крометого, в пострегистрационном периоде были описаны случаи развитиярабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина.Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающихранолазин (в любой дозе), не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки.

Аторвастатин

Одновременноеприменение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина80 мг 1 раз в сутки увеличивает C_max иAUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; C_max и AUC метаболитов аторвастатинаизменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина иаторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведениенадлежащего клинического контроля.

Длядругих статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин),может потребоваться уменьшение дозы.

Такролимус, циклоспорин,сиролимус, эверолимус

Увеличениеконцентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, былоотмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременномприменении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторингконцентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводитькорректировку дозы такролимуса. Такой подход рекомендован и для другихсубстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например,циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Субстратытранспортера органических катионов‑2 (ОСТ2)

Приодновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза всутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина вплазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 ив 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме кровидругих субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременномприменении с ранолазином.

Препараты, удлиняющиеинтервал QTc

Существуеттеоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина идругих лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнутьфармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковыхаритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенныеантигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин),определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид,прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например,имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Побочныеэффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса^®,в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степеньювыраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недельприменения.

Нижеперечисленныепобочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применениемпрепарата Ранекса^®, представлены в соответствии с системно-органнойклассификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновенияпобочных эффектов определяли, как: очень часто (≥1/10), часто(≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко(≥1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Состороны обмена веществ и питания:

Нечасто:снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Редко:гипонатриемия.

Состороны психики:

Нечасто:тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко:дезориентация.

Состороны нервной системы:

Часто:головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность,обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение,парестезия.

Редко:амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координациидвижений, нарушения походки, паросмия.

Состороны органа зрения:

Нечасто: нечеткостьзрения, зрительные расстройства, диплопия.

Состороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто:вертиго, шум в ушах.

Редко:снижение слуха.

Состороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто:«приливы» крови к лицу, выраженное снижение АД.

Редко:похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Состороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения:

Нечасто:одышка, кашель, носовые кровотечения.

Редко:ощущение сдавления в горле.

Состороны пищеварительного тракта:

Часто:запор, рвота, тошнота.

Нечасто:боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм,дискомфорт в области желудка.

Редко:панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Состороны кожных покровов и подкожных тканей:

Нечасто:кожный зуд, гипергидроз.

Редко:аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь,ангионевротический отек.

Состороны опорно-двигательного аппарата:

Нечасто:боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Редко:мышечная слабость.

Состороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто:дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко:острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Состороны мочеполовой системы:

Редко:эректильная дисфункция.

Общиерасстройства:

Часто:астения.

Нечасто:повышенная утомляемость, периферические отеки.

Прочиенарушения:

Нечасто:повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрациимочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела.

Редко:повышение активности «печеночных» ферментов.

Пациентыс повышенным риском развития побочных реакций (пациенты с сахарным диабетом,ХСН I–II функционального класса по NYHA илиобструктивными заболеваниями дыхательных путей) во время лечения другимиантиангинальными средствами имели такую же частоту возникновения побочныхреакций.

ВIII фазе двойного слепого плацебо-контролируемого событий-ориентированногоклинического исследования (RIVER‑PCI) было выявлено повышение частоты нежелательных событий среди пациентов,получавших ранолазин. В исследование были включены 2604 пациента состабильной стенокардией и неполной реваскуляризацией после чрескожногокоронарного вмешательства, ранолазин назначался в дозе 1000 мг дваждыв сутки около 70 недель. В группе пациентов, получавших ранолазинсообщалось о более высокой частоте случаев застойной сердечной недостаточностипо сравнению с группой плацебо (2,2% и 1,0%, соответственно) и также былавыявлена более высокая частота случаев транзиторных ишемических атак у пациентов,получавших ранолазин по сравнению с плацебо (1,0% и 0,2% соответственно).Частота инсультов (ранолазин 1,7% и плацебо 1,5%), риск смерти от всех причин,сердечно-сосудистой смерти или больших неблагоприятных сердечно-сосудистыхсобытий (БНСС) и госпитализаций по поводу декомпенсации сердечнойнедостаточности были одинаковыми в обеих группах. Однако у пациентов ввозрасте 75 лет и старше, получавших терапию ранолазином БНСС встречалисьболее часто по сравнению с плацебо (17,0% и 11,3%, соответственно), а такженаблюдалось увеличение смертности от всех причин в численном выражении(9,2% и 5,1% соответственно; р = 0,074).

Невыявлено значимых различий по частоте наступления комбинированной первичнойконечной точки (время до возникновения ишемического события, потребовавшегопроведения реваскуляризации или госпитализации без проведения реваскуляризации)в группе ранолазина (26,2%) по сравнению с плацебо (28,3%), (отношениерисков 0,95; 95% ДИ: 0,82–1,10; р = 0,48).

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой "500" - 1 таб.:

• ранолазин - 500 мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70.67 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 66.67 мг, гипромеллоза - 13.33 мг, магния стеарат - 13.33 мг, натрия гидроксид - 2.667 мг;
• Состав пленочной оболочки: опадрай II оранжевый 85F93265 (макрогол 3350 - 4.04 мг, спирт поливиниловый частично гидролизованный - 8 мг, тальк - 2.96 мг, титана диоксид - 4.86 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.118 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.022 мг, воск карнаубский (следовые количества)).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой "1000" - 1 таб.:

• ранолазин - 1000 мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 141.34 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 133.34 мг, гипромеллоза - 26.66 мг, магния стеарат - 26.66 мг, натрия гидроксид - 5.334 мг;
• Состав оболочки: опадрай II желтый 33G92144 (триацетин - 2.4 мг, гипромеллоза 6cP - 16 мг, лактозы моногидрат - 8.4 мг, макрогол 3350 - 3.2 мг, титана диоксид - 9.19 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.81 мг, воск карнаубский (следовые количества)).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные. 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные. 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.

Таблетки500 мг

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, светло-оранжевогоцвета с тиснением «500» или «GSI 500» на одной стороне.

Таблетки1000 мг

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, бледно-желтогоцвета с тиснением «1000» или «GSI 1000» на одной стороне.

Всасывание

Послеприема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови (C_max), как правило, достигается через2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрацияобычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступностьпосле приема внутрь таблеток ранолазина с немедленным высвобождением составляет35–50% с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При увеличении дозы от500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3 кратноеповышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в равновесномсостоянии. У здоровых добровольцев после приема ранолазина в дозе500 мг 2 раза в сутки среднее значение C_max вравновесном состоянии составляет приблизительно 1770 нг/мл, среднеезначение AUC_0-12 в равновесном состоянии — приблизительно13700 нг × ч/мл.Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа‑1кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объемраспределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет около180 л.

Метаболизм

Ранолазинподвергается быстрому и практически полному метаболизму, преимущественно впечени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются O‑деметилированиеи N‑деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образомизоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6.При приеме ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки у людей снедостаточной активностью изофермента CYP2D6(медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичную величину длялюдей с нормальной активностью изофермента CYP2D6(быстрые метаболизаторы) на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг2 раза в сутки составила 25%.

Выведение

Внеизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% от принятой дозы ранолазина.Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Периодполувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляетоколо 7 ч.

Особыегруппы пациентов

Хроническаясердечная недостаточность (III–IV функциональные классы по классификацииNYHA)

Прихронической сердечной недостаточности (ХСН) происходит увеличение концентрацииранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечнаянедостаточность

Упациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжестипо сравнению со здоровыми добровольцами показатель AUC ранолазина был всреднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальнаявариабельность величины AUC у пациентов с почечной недостаточностью. AUC фармакологическиактивных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечнойнедостаточностью тяжелой степени тяжести.

Поданным популяционного фармакокинетического анализа длительность нахожденияранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов спочечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина40 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степенитяжести (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было обнаружено увеличениедлительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раз.

Влияниедиализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

Печеночнаянедостаточность

ПоказательAUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностьюлегкой степени тяжести, однако повышается в 1,8 раз в случае печеночнойнедостаточности средней степени тяжести (7–9 балловпо шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинениеинтервала QTc. Опыт применения ранолазинау пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) отсутствует.

Пожилойвозраст

Клиническизначимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимостиот возраста не наблюдалось. Однако у пожилых пациентов вследствиевозрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.

Массатела

Упациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

Пол

Клиническизначимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимостиот пола не установлено.

Ранолазин— действующее вещество препарата Ранекса^®. Ранолазин имеет сложныймеханизм действия, который частично установлен и основывается на способностиранолазина ингибировать поздний ток ионов натрия в клетках миокарда. Снижениевнутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточныхионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс, наблюдающийсяпри ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствуетрасслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжениестенки желудочков. Клиническим свидетельством ингибирования позднего натриевоготока под действием ранолазина является значительное укорочениеинтервала QTc (QTc — корригированное значение интервала QTс учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние надиастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентовс синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT‑3,имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят отизменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов.

Эффекты,выявляемые при электрокардиографии: у пациентов, получавшихлечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина вплазме крови удлинение интервала QTc(около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижениеамплитуды зубца T и,в некоторых случаях, двугорбые зубцы T.Эти электрокардиографические эффекты являются результатом ингибированияранолазином скорости быстрого прямого калиевого тока, что удлиняет желудочковыйпотенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, чтоукорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенныхданных 1308 пациентов со стабильной стенокардией и здоровых добровольцевпоказал, что применение ранолазина приводит к удлинению QTc относительноисходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазинав плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клиническизначимой печеночной недостаточности степень удлинения QTc была выше.

Воздействиена гемодинамику: в контролируемых клинических исследованиях у пациентов,получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другимиантиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд/мин) и снижение систолического АД (<3 мм. рт.ст.).

Вклинических исследованиях установлена эффективность и безопасность ранолазинадля лечения пациентов со стабильной стенокардией как в монотерапии, так ив комбинированной терапии при недостаточной эффективности применениядругих антиангинальных препаратов.

Вбазовом исследовании CARISAу 823 пациентов в течение 12 недель оценивалась эффективностьранолазина в дозировке 750 мг или 1000 мгдва раза в сутки или плацебо, добавленного к стандартной антиангинальнойтерапии атенололом 50 мг один раз в сутки или амлодипином 5 мгодин раз в сутки, или дилтиаземом 180 мгодин раз в сутки. Ранолазин продемонстрировал большую эффективностьв отношении увеличения продолжительности физических нагрузок, быловыявлено значимое уменьшение частоты приступов стенокардии в неделю иприменения нитроглицерина короткого действия по сравнению с плацебо. Завесь период терапии не наблюдалось развития устойчивости к ранолазину, небыло отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращенияприема препарата.

Аналогично,в клиническом исследовании ERICA, вкотором 565 пациентов после рандомизации принимали ранолазин в начальнойдозе 500 мг дважды в сутки или плацебо дополнительно к сопутствующейтерапии амлодипином 10 мг один раз в сутки в течение 1 недели,затем доза ранолазина была увеличена до 1000 мг два раза в сутки втечение 6 недель. В группе ранолазина было достигнуто значимое уменьшениечастоты приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потреблениянитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с плацебо.

Основноеисследование MARISA с участие 191 пациента было проведено с цельюопределения оптимальной дозы ранолазина (500 мг два раза в сутки,1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два разав сутки) при монотерапии. Исследование продемонстрировало, что ранолазинзначительно превосходит плацебо в отношении увеличения продолжительностифизических нагрузок, времени до начала приступа стенокардии и времени допоявления депрессии сегмента ST на1 мм для всех трех доз, при этом наблюдалась зависимость эффекта от дозы.В связи с тем, что в контролируемых клинических исследованиях количествопациентов, не относящихся к белой расе, было небольшим, сделать выводыотносительно эффективности и безопасности применения ранолазина для этой группыпациентов не представляется возможным.

Поданным клинических исследований ранолазин не влияет на общую смертность,смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту возникновенияаритмий, сопровождающихся симптомами, у пациентов со стабильной стенокардией.

Стабильнаястенокардия.

ПрепаратРанекса^® предназначен для применения в составе комплексной терапиидля симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случаенедостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов«первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных»кальциевых каналов).

В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, необходимо регулярно проводить мониторинг состояния функции почек на фоне терапии ранолазином.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

Пожилой возраст (65 лет и старше)

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса^® из‑за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Низкая масса тела

Подбор дозы для пациентов с массой тела 60 кг и менее должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения концентрации, а, следовательно, и частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Приведенные выше меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 такие меры предосторожности необходимы в меньшей степени. У пациентов с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 препарат Ранекса^® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких из вышеперечисленных факторов риска.

В состав оболочки препарата Ранекса^®, таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, 1000 мг входит лактоза, в связи с чем препарат Ранекса^® в данной дозировке противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Ранекса^® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса®, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса® не отмечено.Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

t не выше 25 °C