Роксера, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт. в Москве

Внутрь, таблеткуне разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой, возможенприем в любое время суток независимо от времени приема пищи.

До началатерапии препаратом Роксера^® пациент должен начать соблюдатьстандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во времялечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целейтерапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание национальныерекомендации по целевым концентрациям липидов в плазме крови.

Рекомендуемаяначальная доза препарата Роксера^® для пациентов, начинающихпринимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки.

Приодновременном применении препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновойкислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуетсяначальная доза препарата 5 мг/сут.

При выбореначальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС вплазме крови и принимать во внимание возможный риск развитиясердечно-сосудистых осложнений, необходимо также учитывать потенциальный рискразвития нежелательных реакций (НЯ). В случае необходимости доза может бытьувеличена через 4 недели.

В связи свозможным развитием НЯ при применении дозы 40 мг/сут по сравнению с болеенизкими дозами препарата повышение дозы до максимальной 40 мг/сут следуетрассматривать только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и свысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейнойгиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапиипри применении дозы 20 мг/сут, и которые будут находиться под наблюдениемврача. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающимипрепарат в дозе 40 мг/сут.

Не рекомендуетсяприменение дозы 40 мг/сут у пациентов, ранее не обращавшихся к врачу. После 2–4недель терапии и/или при повышении дозы препарата Роксера^® необходимконтроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекциядозы).

Пациенты спочечной недостаточностью

У пациентов спочечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозыне требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (ККменее 30 мл/мин) применение препарата Роксера^® противопоказано.Применение препарата Роксера^® в дозе более 30 мг/сут пациентамс почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК менее60 мл/мин) противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью среднейстепени тяжести рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^®составляет 5 мг/сут.

Пациенты спеченочной недостаточностью

Препарат Роксера^®противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Применение упациентов пожилого возраста

Не требуетсякоррекции дозы.

Этнические группы

У пациентовмонголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Дляпациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^®составляет 5 мг/сут, применение препарата Роксера^® в дозе 40мг/сут противопоказано.

Генетическийполиморфизм

У носителейгенотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалосьувеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421ААрекомендуемая максимальная доза препарата Роксера^® составляет 20 мг1 раз в сутки.

Пациенты,предрасположенные к миотоксических осложнениям

Применениепрепарата Роксера^® в дозе 40 мг пациентам, предрасположенным кразвитию миотоксических осложнений, противопоказано. При необходимостиприменения доз 10–20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группыпациентов составляет 5 мг/сут.

Сопутствующаятерапия

Розувастатинсвязывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP).При одновременном применении препарата Роксера^® с лекарственнымипрепаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вирусаиммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром,лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина вплазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышатьсяриск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться синструкцией по применению вышеуказанных препаратов перед их назначением одновременнос препаратом Роксера^®. В таких случаях следует оценить возможностьприменения альтернативной терапии или временного прекращения приема препаратаРоксера^®. При необходимости применения указанных выше препаратовследует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратомРоксера^® и рассмотреть возможность снижения его дозы.

При суточнойдозе до 30 мг

-       Повышеннаячувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ всоставе препарата;

-       Заболеванияпечени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных»трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке кровиболее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

-       Почечнаянедостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

-       Миопатия;

-       Одновременныйприем циклоспорина;

-       Пациенты,предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;

-       Беременность,период грудного вскармливания;

-       Применениеу женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватныеметоды контрацепции;

-       Непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-       Возрастдо 18 лет.

При суточнойдозе 30 мг и более

-       Повышеннаячувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ всоставе препарата;

-       Заболеванияпечени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных»трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке кровиболее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

-       Почечнаянедостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);

-       Миопатия;

-       Одновременноеприменение циклоспорина;

-       Пациенты,предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;

-       Беременность,период грудного вскармливания;

-       Применениеу женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватныеметоды контрацепции;

-       Гипотиреоз;

-       Заболеваниямышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);

-       Миотоксичностьпри применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

-       Чрезмерноеупотребление алкоголя;

-       Состояния,которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

-       Одновременноеприменение фибратов;

-       Непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-       Пациентымонголоидной расы;

-       Возрастдо 18 лет.

С осторожностью

При суточнойдозе до 30 мг

Наличие рискаразвития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз,наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) ипредшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возрастстарше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменнойконцентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса — японцыи китайцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени ванамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургическиевмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитныенарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.

При суточнойдозе 30 мг и более

Почечнаянедостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия;обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические,эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги;одновременное применение с эзетимибом.

Влияниеприменения других препаратов на розувастатин

Ингибиторытранспортных белков

Розувастатинявляется субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 иBCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этихтранспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрациирозувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы«Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 3).

Циклоспорин

Приодновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина всреднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см.таблицу 3). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрациюциклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказанопациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторыпротеазы ВИЧ

Одновременноеприменение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозициюрозувастатина (см. таблицу 3). Одновременное применение 20 мг розувастатина икомбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира)сопровождается повышением равновесных AUC_{(0–24 ч)} и C_maxрозувастатина в 2 и 5 раз, соответственно. Поэтому одновременный приемрозувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Способприменения и дозы» и таблицу 3).

Гемфиброзил идругие гиполипидемические средства

Одновременноеприменение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max иAUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»).Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидаетсяфармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможнофармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты илипидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали рисквозникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию приприменении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременноеприменение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. Утаких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут (см. разделы«Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Эзетимиб

Одновременноеприменение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалосьувеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином иэзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды

Одновременноеприменение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магниягидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примернона 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобноговзаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременноеприменение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0–t)розувастатина на 20% и его C_max — на 30%. Подобное взаимодействиеможет возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемогоприменением эритромицина.

Изоферментысистемы цитохрома Р₄₅₀

Результатыисследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали,что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментовсистемы цитохрома Р₄₅₀. Кроме того, розувастатин является слабымсубстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействиярозувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма сучастием изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀.

Клиническизначимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибиторомизоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6и CYP3A4) не отмечено.

Взаимодействия слекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина(см. таблицу 3)

Дозу препаратаРоксера^® следует корректировать при необходимости его одновременногоприменения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозициюрозувастатина.

Если ожидаетсяувеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Роксера^®должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.

Также следуеткорректировать максимальную суточную дозу препарата Роксера^®, чтобыожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг,принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств,взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная дозапрепарата Роксера^® при одновременном применении с гемфиброзиломсоставляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), сритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3

Влияниесопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены впорядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

 Данные,представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношениемежду одновременным применением и применением только розувастатина. Данные,представленные как изменения в %, представляют собой разницу в % одновременногоприменения по сравнению с применением одного только розувастатина

** Былопроведено несколько исследований по изучению взаимодействия разных дозрозувастатина, в таблице указано наиболее значительное изменение.

Влияниеприменения розувастатина на другие препараты

Антагонистывитамина К

Как и в случаедругих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином илиувеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витаминаК (например, варфарин), может приводить к увеличению международногонормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозыможет приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Контрацептивыдля приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременноеприменение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUCэтинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличениеконцентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональныхконтрацептивов.

Фармакокинетическиеданные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют,следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении даннойкомбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведенияклинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другиелекарственные средства

Клиническизначимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидоваякислота

Риск развитиямиопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть увеличен при одновременномприменении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этоговзаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) поканеизвестен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельнымисходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих одновременно статины ифузидовую кислоту.

Принеобходимости применения фузидовой кислоты системного действия терапиюрозувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты.

НЯ, наблюдаемыепри применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходятсамостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,частота возникновения НЯ носит в основном дозозависимый характер. Классификациячастоты развития НЯ, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения(ВОЗ):

очень часто                  ≥1/10

часто                             от≥1/100 до <1/10

нечасто                         от≥1/1000 до <1/100

редко                            от≥1/10000 до <1/1000

очень редко                 <1/10000

частотанеизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы:

Частотанеизвестна: тромбоцитопения.

Нарушения состороны иммунной системы:

Редко: реакцииповышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения состороны эндокринной системы:

Часто: сахарный диабет2‑го типа.

Нарушения состороны нервной системы:

Часто: головная боль,головокружение;

Очень редко: потеря илиснижение памяти;

Частотанеизвестна:периферическая нейропатия.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частотанеизвестна:кашель, одышка.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: запор, тошнота,боль в животе;

Редко: панкреатит;

Очень редко: желтуха,гепатит;

Частотанеизвестна:диарея.

При применениирозувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных»трансаминаз в плазме крови у незначительного числа пациентов. В большинствеслучае оно незначительно, бессимптомно и временно.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: кожный зуд,кожная сыпь, крапивница;

Частотанеизвестна: синдромСтивенса-Джонсона.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: миалгия;

Редко: миопатия(включая миозит), рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее),волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы;

Очень редко: артралгия;

Частотанеизвестна: иммуноопосредованнаянекротизирующая миопатия.

Дозозависимоеповышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови наблюдается унебольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оноявляется незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышенияактивности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормытерапию следует приостановить.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко: гематурия.

У пациентов,принимающих розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменение количествабелка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше)наблюдается менее чем у 1% пациентов, получающих 10–20 мг розувастатина, иприблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина.Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает впроцессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессированиясуществующего заболевания почек.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы:

Частотанеизвестна:гинекомастия.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астеническийсиндром;

Частотанеизвестна: периферическиеотеки.

Лабораторные иинструментальные данные:

При применениирозувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей:

гипергликемия,повышение концентрации билирубина в плазме крови, активностигамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы в плазме крови, изменениесывороточной концентрации гормонов щитовидной железы.

При применении некоторыхингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих НЯ: депрессия,нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальнаядисфункция, повышение концентрации гликированного гемоглобина в крови.Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особеннопри длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Клиническаякартина передозировки не описана. При единовременном приеме нескольких суточныхдоз препарата фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечениепередозировки симптоматическое, необходим контроль функции печени исывороточной активности КФК. Специфического антидота не существует. Гемодиализнеэффективен.

1 таблетка,покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/10 мг/15 мг/20 мг/30 мг/40 мг содержит:

Ядро:

Действующеевещество:

Розувастатинкальция 5,21 мг/10,42 мг/15,62 мг/20,83 мг/31,25 мг/41,66 мг, эквивалентнорозувастатину 5,00 мг/10,00 мг/15,00 мг/20,00 мг/30,00 мг/40,00 мг.

Вспомогательныевещества:

Целлюлозамикрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магниястеарат.

Оболочкапленочная:

Бутилметакрилата,диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1], макрогол6000, титана диоксид, лактозы моногидрат.

Таблетки, 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской, на одной стороне маркировка «10», нанесенная методом тиснения*.

Абсорбция ираспределение

Максимальнаяконцентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Метаболизируетсяпреимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС иметаболизирующим ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмыкрови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергаетсяограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическимсубстратом системы цитохрома Р₄₅₀. Основным изоферментом,участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9.Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.Основными выявленными метаболитами являются N‑десметилрозувастатин илактоновые метаболиты.

N‑десметилрозувастатинпримерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболитыфармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности поингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином,остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозырозувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включаяабсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводитсяпочками. Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляетпримерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднийгеометрический плазменный клиренс — 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Каки в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного»захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важнуюроль в «печеночной» элиминации розувастатина.

Линейность

Системнаяэкспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Фармакокинетикау отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст неоказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этническиегруппы

Фармакокинетическиеисследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади подкривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (C_max)в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев,филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоиднойрасы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и C_max в 1,3 раза.Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий вфармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.

Почечнаянедостаточность

У пациентов спочечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величинаплазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенноне меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренскреатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3раза выше, а концентрация N‑десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем уздоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов,находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночнаянедостаточность

У пациентов спеченочной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявленоувеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночнойнедостаточностью 8–9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системнойэкспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина упациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюотсутствует.

Генетическийполиморфизм

ИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортнымибелками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий взахвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителейгенотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалосьувеличение системной экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза,соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2с.421СС.

Розувастатинснижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкойплотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточнуюконцентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а такжеснижает сывороточные концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП,холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ ЛПОНП иувеличивает концентрацию аполипопротеина А I (Апо А I) (см. таблицы 1 и 2),снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС неЛПВП/ХС ЛПВП исоотношение Апо В/Апо A I.

Терапевтическийэффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином,через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта.Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии иподдерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1

Дозозависимыйэффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb поФредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходнымзначением)

Розувастатинснижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкойплотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточнуюконцентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижаетсывороточные концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП,холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ‑ЛПОНП иувеличивает концентрацию аполипопротеина А‑I (Апо А‑I) (см. таблицы1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС‑неЛПВП/ХС‑ЛПВПи соотношение Апо В/Апо A‑I.

Терапевтическийэффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином,через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта.Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии иподдерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1

Дозозависимыйэффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb поФредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению сисходным значением)

Таблица 2

Дозозависимыйэффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV поФредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Клиническаяэффективность

Розувастатинэффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или безгипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола иливозраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейнойгиперхолестеринемией.

У 80% пациентовс гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходнаясывороточная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата вдозе 10 мг сывороточная концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3ммоль/л.

У пациентов сгетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе20–80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля(исследование с участием 435 пациентов). После подбора дозы до суточной дозы 40мг (12 недель терапии) отмечается снижение сывороточной концентрации ХС‑ЛПНПна 53%. У 33% пациентов достигается сывороточная концентрация ХС-ЛПНПменее 3 ммоль/л.

У пациентов сгомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе20 мг и 40 мг, среднее снижение сывороточной концентрации ХС‑ЛПНПсоставляет 22%.

У пациентов сгипертриглицеридемией с начальной сывороточной концентрацией ТГ от 273 до817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз в сутки втечение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см.таблицу 2). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом вотношении сывороточной концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой влипидснижающих дозах в отношении сывороточной концентрации ХС‑ЛПВП(см. также раздел «Особые указания»).

В исследованииMETEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском развитияишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее10%), средней сывороточной концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) исубклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса«интима-медиа» [ТКИМ] сонных артерий) изучалось влияние розувастатина на ТКИМ.Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2-хлет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессированиямаксимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо сразличием на ‑0,0145 мм/год [95% доверительный интервал (ДИ) от-0,0196 до -0,0093, р<0,001]. По сравнению с исходными значениями в групперозувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014мм/год (0,12%/год [недостоверное различие]) по сравнению с увеличением этогопоказателя на 0,0131 мм/год (1,12%/год [р<0,001]) в группе плацебо. Донастоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением рискасердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEORпроводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна назначаться пациентам свыраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистыхзаболеваний (ССЗ).

Результатыпроведенного исследования JUPITER («Обоснование применения статинов дляпервичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина»)у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развитиясердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 вгруппе розувастатина) (р<0,001) со снижением относительного риска на 44%.Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев примененияпрепарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированногокритерия, включавшего смерть от сердечно‑сосудистых причин, инсульт иинфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95%, ДИ 0,40–0,68, р<0,001),уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда(соотношение рисков: 0,46, 95%, ДИ 0,30–0,70) и на 48% — фатальногоили нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в групперозувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95%, ДИ 0,67–0,97,р = 0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавшихрозувастатин в дозе 20 мг, был в целом схож с профилем безопасностив группе плацебо.

Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете.

Для замедления прогрессирования атеросклероза — в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения плазменной концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.

Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная плазменная концентрация С-реактивного белка [≥ 2 мг/л] при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая плазменная концентрация ХС-ЛПВП. курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Препарат Роксера^®противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинырепродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку ХС ивещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный рискингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препаратапри беременности для матери.

В случаенаступления беременности в процессе терапии применение препарата должно бытьнемедленно прекращено.

Данные вотношении проникновения розувастатина в грудное молоко отсутствуют (известно,что другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут проникать в грудное молоко),поэтому в период грудного вскармливания применение препарата необходимопрекратить.

Нарушениефункции почек

У пациентов,получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдаласьканальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и вбольшинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурияне свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующегозаболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная припостмаркетинговом изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. Упациентов, принимающих препарат Роксера^® в дозе 30 или 40 мг/сут,рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не режечем 1 раз в 3 месяца).

Влияние наопорно-двигательный аппарат

При применениирозувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательныйаппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкиеслучаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазыи эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так какнельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Как и в случаедругих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза припостмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сут.

Определениесывороточной активности КФК

Сывороточнуюактивность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличиидругих возможных причин повышения ее активности, это может привести к невернойинтерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточнаяактивность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы),через 5–7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, еслирезультаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточнуюактивность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).

Перед началомтерапии

В зависимости отсуточной дозы препарат Роксера^® должен назначаться с осторожностьюпациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза.

К таким факторамотносятся:

-       Нарушениефункции почек,

-       Гипотиреоз,

-       Заболеваниямышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),

-       Миотоксическиеявления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратовв анамнезе,

-       Чрезмерноеупотребление алкоголя,

-       Возрастстарше 65 лет,

-       Состояния,при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,

-       Одновременноеприменение фибратов.

У такихпациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Такжерекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточнаяактивность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы,терапию препаратом Роксера^® начинать нельзя.

В период терапиипрепаратом

Следуетпроинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случаенеожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особеннов сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следуетопределять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, еслисывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз посравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резковыражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активностьКФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомыисчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следуетрассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Роксера^® илидругих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинскомнаблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомовнецелесообразен.

Отмечены оченьредкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническимипроявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активностиКФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении примененияингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. Может потребоватьсяпроведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы,серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Признаковувеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина исопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числаслучаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторыГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например,гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более1 г/сут), противогрибковыми средствами — производными азола, ингибиторамипротеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

Приодновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазыгемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременноеприменение препарата Роксера^® и гемфиброзила не рекомендуется.Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов прикомбинированном применении препарата Роксера^® с фибратами илиникотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены сучетом возможного риска. Препарат Роксера^® в дозе 30 мг/сутпротивопоказан для комбинированной терапии с фибратами.

Препарат Роксера^®не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращениятерапии препаратами фузидовой кислоты системного действия. У пациентов, укоторых применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует прекратитьтерапию статином на весь период терапии фузидовой кислотой. Были полученысообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторыхслучаях) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статинами.Пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлениилюбых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности.

Терапияпрепаратом Роксера^® может быть возобновлена через 7 дней послеприменения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительныхслучаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты системногодействия, например, при лечении тяжелых инфекций, необходимость одновременногоприменения препарата Роксера^® и фузидовой кислоты следуетрассматривать индивидуально и при условии тщательного врачебного наблюдения.

В связи сувеличением риска рабдомиолиза препарат Роксера^® не следуетприменять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатииили состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности(например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургическиевмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитныенарушения, неконтролируемые судороги).

Через 2–4 неделипосле начала лечения и/или при повышении дозы препарата Роксера^®необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуетсякоррекция дозы).

Печень

В зависимости отсуточной дозы препарат Роксера^® должен с осторожностью применяться упациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или у пациентов, имеющих ванамнезе заболевания печени, или его применение противопоказано (см. разделы«Противопоказания» и «С осторожностью»).

Рекомендуетсяпроводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через3 месяца после ее начала. Применение препарата Роксера^® следуетпрекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных»трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов сгиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома доначала лечения препаратом Роксера^® должна проводиться терапияосновных заболеваний.

Этническиеособенности

В ходе фармакокинетическихисследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителямиевропеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Интерстициальноезаболевание легких

При применениинекоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительноговремени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель иухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрениина интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет2 типа

У пациентов сконцентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатиномассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Ингибиторыпротеазы ВИЧ

Не рекомендуетсяодновременное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Специальнаяинформация по вспомогательным веществам

Препарат Роксера^®содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы,дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучениювлияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами иработу с механизмами не проводились. Тем не менее, учитывая возможностьразвития головокружения и других НЯ, необходимо соблюдать осторожность приуправлении транспортными средствами и другими механизмами, требующимиповышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.