Розувастатин-тева, таблетки покрыт. плен. об. 20 мг, 30 шт. в Москве

20 мг

Для дозировок препарата 5 мг, 10 мг, 20 мг:

• гиперчувствительность к розувастатину и /или к любому извспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышениеактивности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности"печеночных" трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза посравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30мл/мин);
• миопатия;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксическихосложнений;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания,отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохраненнойрепродуктивной функцией;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных поэффективности и безопасности применения розувастатина у детей иподростков до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входитлактоза).

Для дозировки препарата 40 мг:

• гиперчувствительность к розувастатину и/или к любому извспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышениеактивности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности"печеночных" трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза посравнению с ВГН);
• пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, аименно:
• • почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
  • миотоксичность на фоне приема других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • состояния, которые могут приводить к повышению плазменнойконцентрации розувастатина;
  • одновременный прием фибратов;
  • пациенты азиатской расы;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания,отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохраненнойрепродуктивной функцией;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных поэффективности и безопасности применения розувастатина у детей иподростков до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входитлактоза).

• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60мл/мин);
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменнойконцентрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• пациенты азиатской расы;

С осторожностью

Для дозировок препарата 5 мг, 10 мг, 20 мг. Наличие факторовриска развития миопатии и/или рабдомиолиза - почечнаянедостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анализнаследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнезмышечной токсичности при применении других лекарственных препаратов- ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерноеупотребление алкоголя, возраст старше 65 лет; состояния, прикоторых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;расовая принадлежность (азиатская раса), одновременное применение сфибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальнаягипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелыеметаболические, эндокринные или электролитные нарушения илинеконтролируемые судорожные приступы.

Для дозировки препарата 40 мг. Почечная недостаточность легкойстепени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет,заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия,обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелыеметаболические, эндокринные или электролитные нарушения илинеконтролируемые судорожные приступы.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается снекоторыми транспортными белками, в частности с ОАТР1В1 и BCRP.Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторамиэтих транспортных белков, может сопровождаться увеличениемконцентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развитиямиопатии (см. таблицу 1).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина ициклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз вышезначения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу1). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатинпротивопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел"Противопоказания").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ):несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен,совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить кзначительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. таблицу1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим дваингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), уздоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному ипятикратному увеличению AUC(0-24) и Сmах розувастатинасоответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина иингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместноеприменение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUCрозувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данныхпо специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетическизначимого взаимодействия с фенофибратом, возможнофармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозыникотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии приодновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию приприменении в монотерапии. При одновременном приёме препарата сгемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающихдозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная дозапрепарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместномназначении с фибратами.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг иэзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатинау пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзяисключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-зафармакодинамического взаимодействия между розувастатином иэзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензийантацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит кснижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%.Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобноговзаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина иэритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmaхрозувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать врезультате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмомэритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и invitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, нииндуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатинявляется слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому неожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственнымисредствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохромаР450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатинас флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) икетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействиярозувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приемедругих статинов, в пострегистрационном применении розувастатинабыли получены сообщения о случаях рабдомиолиза при совместномприеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо тщательноенаблюдение за пациентами. При необходимости возможно временноепрекращение приема препарата Розувастатин-Тева.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требуеткоррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости егосовместного применения с лекарственными средствами, увеличивающимиAUC розувастатина. Если ожидается увеличение AUC в 2 раза и более,начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз всутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозурозувастатина так, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышалатаковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначениялекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.Например, максимальная суточная доза розувастатина приодновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10мг (увеличение AUC в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозициюрозувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) -результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином илиувеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременноантагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить кувеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отменарозувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшениюМНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия:одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивовувеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должноучитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.Фармакокинетические данные по одновременному применениюрозувастатина и средств заместительной гормонотерапии отсутствуют,следовательно нельзя исключить аналогичного эффекта и приприменении данного сочетания. Однако подобная комбинация широкоприменялась во время проведения клинических исследований и хорошопереносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимоговзаимодействия розувастатина с дигоксином.

HP, наблюдаемые при приеме препарата Розувастатин-Тева, обычновыражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и приприменении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частотавозникновения HP носит, в основном, дозозависимый характер.

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствиисо следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто(≥1/100,

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакцииповышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - сахарныйдиабет 2-го типа.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль,головокружение; частота неизвестна - периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор,тошнота, боли в животе; редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: приприменении розувастатина наблюдается дозозависимое повышениеактивности "печеночных" трансаминаз у незначительного числапациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно ивременно.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожныйзуд, кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит),рабдомиолиз.

При применении препарата Розувастатин-Тева во всех дозировках и,в особенности, при приеме доз препарата, превышающих 20 мг,сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат:миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолизс острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавшихрозувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным,бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (болеечем в 5 раз по сравнению с ВГН), терапия должна бытьприостановлена.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: у пациентов,получавших Розувастатин-Тева, может выявляться протеинурия.Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовыхколичеств до ++ или больше) наблюдается у менее 1% пациентов,получающих препарат в дозе 10-20 мг, и у приблизительно 3%пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг. Незначительноеизменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг.В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает впроцессе терапии и не означает возникновения острого илипрогрессирования существующего заболевания почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -астенический синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: при применениирозувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторныхпоказателей: повышение концентрации глюкозы, повышение концентрациибилирубина, повышение активности гаммаглютамилтрансферазы,повышение активности щелочной фосфатазы, нарушения функциищитовидной железы.

Пострегистрационное применение

Сообщалось о следующих HP в постмаркетинговом применениирозувастатина:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частотанеизвестна - тромбоцитопения.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия, нарушениесна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - потеря илиснижение памяти; частота неизвестна - периферическаянейропатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: частота неизвестна - кашель, одышка,интерстициальное заболевание легких (особенно при длительномприменении).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко -желтуха, гепатит; частота неизвестна - диарея.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: редко -повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна- синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуно-опосредованнаянекротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко -гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частотанеизвестна - сексуальная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частотанеизвестна - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих HP:депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные"сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышениеконцентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичныхслучаях интерстициального заболевания легких, особенно придлительном применении препаратов.

При одновременном приеме нескольких суточных дозфармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического антидота нет. При необходимости проводятсимптоматическую терапию, необходим контроль функции печени иактивности КФК. Гемодиализ не эффективен.

Таблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг - 1 таб.:

• действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчете нарозувастатин) 10,42 (10,00)/20,83 (20,00)/41,67 (40,00) мг;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая45,22/90,45/80,03 мг, кросповидон 30,00/60,00/60,00 мг, лактоза52,36/104,72/94,30 мг, повидон-К30 8,50/17,00/17,00 мг, натриястеарилфумарат 3,50/7,00/7,00 мг;
• оболочка пленочная Опадрай II 85F24155 розовый (поливиниловыйспирт - частично гидролизованный 1,800/3,600/3,600 мг, титанадиоксид (Е171) 1,105/2,210/2,210 мг, макрогол-33500,909/1,818/1,818 мг, тальк 0,666/1,332/1,332 мг, краситель железаоксид желтый (Е172) 0,009/0,018/0,018 мг, краситель железа оксидкрасный (Е172) 0,005/0,010/0,010 мг, краситель азорубин алюминиевыйлак (Е122) 0,005/0,009/0,009 мг, индигокармин алюминиевый лак(Е132) 0,001/0,003/0,003 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг и 40мг.

По 10 таблеток в блистер из ориентированногополиамида/алюминиевой фольги/ПВХ и алюминиевой фольги.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40мг:

По 3 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению вкартонную пачку.

При производстве на ООО "Тева", Россия:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг:

По 10 таблеток в блистер из ориентированногополиамида/алюминиевой фольги/ПВХ и алюминиевой фольги.

По 3 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению вкартонную пачку.

Таблетки 10 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытыепленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, сгравировкой "N" на одной стороне и "10" - на другой.

Таблетки 20 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытыепленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, сгравировкой "N" на одной стороне и "20" - на другой.

Таблетки 40 мг. Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкойот светло-розового до розового цвета, с гравировкой "N" на однойстороне и "40" - на другой.

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Всасывание. Максимальная концентрация (Сmах) розувастатина вплазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приемавнутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%.

Распределение. Розувастатин накапливается преимущественно впечени, основном органе синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объемраспределения (Vd) - примерно 134 л. Связывание с белками плазмы(преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм. Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%),являясь непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системыцитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизмерозувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 иCYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основнымивыявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил илактоновые метаболиты. N-дисметильный метаболит примерно на 50%менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболитыфармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активностипо ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА- редуктазы обеспечиваетсярозувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененномвиде через кишечник. Оставшаяся часть выводится почками. Периодполувыведения (Т1/2) - примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется приувеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренсасоставляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации -21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс"печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный анионныйпереносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминациирозувастатина.

Фармакокинетика у особых групп патентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния нафармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительнодвукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой"концентрация-время") и Сmах розувастатина у пациентов азиатскойрасы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) всравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличениемедианы AUC и Сmах в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимыхразличий в фармакокинетике между европейцами и представителяминегроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степенитяжести величина плазменной концентрации розувастатина илиN-дисметильного метаболита существенно не меняется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренскреатинина (КК)

Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов нагемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровыхдобровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности невыявлено увеличения Т1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и нижепо шкале Чайлд-Пью).

У отдельных пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пьюотмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опытприменения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкалеЧайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин,связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (транспортерорганических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами)и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCО1B1(ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUCк розувастатину в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению сносителями генотипов SLCО1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификацииФредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию)или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения кдиете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения(например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываютсянедостаточными.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополненияк диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) илив случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) вкачестве дополнения к диете.

Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестведополнения к диете у пациентов, которым показана терапия дляснижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.

Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений(инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) увзрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышеннымриском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (более2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из дополнительных факторовриска, таких как: артериальная гипертензия, низкая концентрацияХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Розувастатин является селективным конкурентным ингибиторомГМГ-Ко А-редуктазы - фермента, превращающего3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту,предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действиярозувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС икатаболизм холестерина липопротеинов низкой плотности(ХС-ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число рецепторов ХС-ЛПНП на поверхностиклеток печени, увеличивая захват и катаболизм ХС-ЛПНП, что, в своюочередь, приводит к ингибированию синтеза холестерина липопротеиновочень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), уменьшая тем самым общееколичество ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенныеконцентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ),повышает концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ),холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛПВП),ХС-ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию аполипопротеина А I(АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общийхолестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношениеАпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект появляется в течение одной недели посленачала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90%от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтическийэффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживаетсяпри регулярном приеме препарата.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов сгиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, в т.ч. упациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается при комбинированном назначении сфенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновойкислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении концентрацииХС-ЛПВП), однако возможность таких сочетаний должна оцениватьсялечащим врачом с учетом возможных рисков.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинствеслучаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовалаоб остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, рекомендуетсяконтролировать показатели функции почек во время лечения.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозировках и, вособенности, при приеме препарата в дозе свыше 20 мг, сообщалось оследующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия,миопатия, рабдомиолиз (в редких случаях).

Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить послеинтенсивных физических нагрузок или при наличии других возможныхпричин увеличения активности КФК, что может привести к невернойинтерпретации полученных результатов. В случае, если исходнаяактивность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинатьтерапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК(выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

Перед применением розувастатина, также как и перед применениемдругих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо рассмотретьсоотношение риска и возможной пользы терапии у пациентов симеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза; следует соблюдатьмеры предосторожности и проводить тщательное врачебное наблюдениеза такими пациентами.

Во время лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленносообщить врачу при появлении новых, ранее не отмечавшихся симптомовнеобъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорог, особеннов сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следуетопределять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, еслиактивность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз посравнению с ВГН) или при резкой выраженности мышечных симптомов ичувстве ежедневного дискомфорта (даже если активность КФК в 5 разменьше по сравнению с ВГН).

Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме,следует рассмотреть вопрос о повторном применении розувастатина илидругих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательномнаблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК приотсутствии вышеописанных симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованнойнекротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкойслабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазмекрови во время терапии или при прекращении приема статинов, в томчисле розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительныхисследований мышечной и нервной системы, серологическихисследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетнуюмускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии.Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии упациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы всочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил,циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковыесредства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики.

Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии присочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Таким образом, не рекомендуется одновременное назначениерозувастатина и гемфиброзила.

Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможнойпользы при совместном применении розувастатина и фибратов илилипидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан приемрозувастатина в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозыпрепарата Розувастатин-Тева необходим контроль показателейлипидного обмена, при необходимости доза препаратакорректируется.

Влияние на функцию печени

Рекомендуется проводить определение показателей функции печенидо начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Приемрозувастатина следует прекратить или уменьшить его дозу, еслиактивность "печеночных" трансаминаз в плазме крови в 3 разапревышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза илинефротического синдрома терапия основных заболеваний должнапроводиться до начала применения розувастатина.

Данные или опыт применения розувастатина у пациентов спеченочной недостаточностью тяжелой степени (выше 9 баллов по шкалеЧайлд-Пью) отсутствуют.

Особые популяции. Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских ияпонских пациентов отмечено увеличение системной концентрациирозувастатина по сравнению с показателями, полученными средипациентов-европейцев.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение розувастатина сингибиторами протеазы ВИЧ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течениедлительного времени, сообщалось о единичных случаяхинтерстициального заболевания легких. Проявлениями заболеваниямогут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общегосамочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрениина интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапиюстатинами.

Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/лтерапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развитиясахарного диабета 2-го типа.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами

Исследований по изучению влияния препарата Розувастатин-Тева наспособность к управлению транспортными средствами и механизмами непроводилось. При применении препарата Розувастатин-Тева следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортными средствами илиработе, требующей повышенной концентрации внимания и быстротыпсихомоторных реакций.

Фармакодинамика

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число рецепторов ХС-ЛПНП на поверхности клеток печени, увеличивая захват и катаболизм ХС-ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза холестерина липопротеинов очень низкой плотности

(ХС-ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию аполипопротеина A I (АпоА-I), снижает соотношение

ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект появляется в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается при комбинированном назначении с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении концентрации ХС-ЛПВП), однако возможность таких сочетаний должна оцениваться лечащим врачом с учетом возможных рисков.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%.

Распределение. Розувастатин накапливается преимущественно в печени, основном органе синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) - примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм. Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметильный метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник. Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (T1/2) - примерно 19 часов. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации - 21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный анионный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Cmax розувастатина у пациентов азиатской расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и представителями негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметильного метаболита существенно не меняется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметильного метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличения T1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью). У отдельных пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T1/2, как минимум, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (транспортер органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение AUC к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.