Силденафил Кардио, таблетки покрыт. плен. об. 20 мг, 90 шт. в Москве

Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Силденафил Кардио – 20 мг 3раза в сутки с интервалом около 6-8 час независимо от приема пищи.Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимостипрепарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушениемфункции печени (5 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется,однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2раза в сутки. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени(более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата неисследовалось.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Применение силденафила у детей младше 18 лет не рекомендуется(недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию

Сочетанное применение силденафила и эпопростеноларассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочноедействие».

Контролируемые исследования по оценке эффективности ибезопасности применения силденафила в сочетании с другимипрепаратами (бозентан, илопрост), для лечения легочной гипертензиине проводились. Комбинированную терапию препаратом СилденафилКардио с указанными препаратами следует проводить с осторожностью,возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем неменее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила приодновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения препарата СилденафилКардио в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов слегочной артериальной гипертензией не изучена.

Одновременное применение силденафила с мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир)не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания,дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 2 разав сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторыизофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимостиодновременного применения с более мощными индукторами изоферментаCYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозупрепарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 1 раз всутки.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Веноокклюзионная болезнь легких.

Совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами влюбой форме.

Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4(в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сгипотезивными средствами – стимуляторами гуанилатциклазы, такимикак риоцигуат, так как это может приводить к симптоматическойартериальной гипотензии.

Потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитнойишемической невропатии зрительного нерва, наследственныедегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментныйретинит).

Тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкалеЧайлд-Пью).

Инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 ммрт.ст., диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдромглюкозо-галактозной мальабсорбции.

Возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности непроводились).

С осторожностью

I или IV (эффективность и безопасность не установлены)функциональные классы ЛАГ.

Анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброзили болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитиюприапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома,лейкоз).

Заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострениеязвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия,жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД >170/100мм рт.ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стенозаорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редковстречающийся синдром множественной системной атрофии,проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со сторонывегетативной нервной системы, гиповолемия.

Передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нервав анамнезе.

Совместное применение с умеренными ингибиторами изоферментаCYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином,телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами.

Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафилаИсследования in vitroМетаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.Исследования in vivoВ исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmахсилденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 %, соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении "лежа" и "стоя" и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафилсовместно с бозентаном следует применять с осторожностью. Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Силденафил-СЗ с ритонавиром противопоказано.Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Сmахсилденафила на 140 % и AUC на 210 %, соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 % (см. раздел "Способ применения и дозы").Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Способ применения и дозы").У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, Сmах, ТСmах, константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.Ингибиторы изофермента CYP3A4 и ?-адренобяокаторыУстановлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34 % при одновременном применении с ?-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг три раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.Индукторы изофермента CYP3A4Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в три раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг три раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5 - 125 мг два раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.Одновременное применение силденафила и эпопростенола приводит к снижению среднего давления в легочной артерии, (см. раздел "Фармакодинамика").Одновременное применение силденафила с илопростом, для лечения легочной гипертензии не проводились, поэтому терапию препаратом Силденафил Кардио следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила.При одновременном применении силденафила с амбризентаном наблюдалось небольшое повышение максимальной концентрации силденафила в плазме крови, которое не считается клинически значимым.Одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.Одновременное применение силденафила с мощными индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты Зверобоя продырявленного, рифампицин) может приводить к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.Одновременное применение силденафила с никорандилом противопоказано, т.к. может привести к резкому снижению артериального давления.Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средствИсследования in vitroСилденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IС50 > 150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.Исследования in vivoСилденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.При одновременном назначении ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст., а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст., соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.Применение силденафила у пациентов, принимающих ?-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на 8 мм рт.ст. и 7 мм рт.ст., соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (АСК) в качестве антиагрегантного средства (150 мг).Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови 80 мг/дл.У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Сmах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно.При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62,5 мг - 125 мг два раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг три раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению с здоровыми добровольцами, получающими силденафилв дозе 80 мг три раза в сутки.Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5.Одновременный прием силденафила и неспецифических ингибиторов ФДЭ (теофиллина и дипиридамола) противопоказан.Одновременный прием с аценокумаролом может привести к повышенному риску кровотечения.Комбинация аторвастатина и силденафила для лечения легочной гипертензии имеет значимые терапевтические преимущества. Одновременный прием с аторвастатином уменьшает индуцированную гипоксией легочную гипертензию. Эффект на сосудистое ремоделирование и гипертрофию правого желудочка увеличивает при сочетанном применении медикаментов, нежели при монотерапии.

Побочные явления распределены по системе классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, < 1/10), редкие (> 1/1000. < 1/100), очень редкие (< 1/1000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).Инфекции и инвазии:Частые: воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.Со стороны системы крови и лимфатической системы:Частые: неуточненная анемия.Метаболизм и питание:Частые: задержка жидкости (отеки).Психические нарушения:Частые: бессонница, тревога.Со стороны центральной нервной системы:Очень частые: головная боль.Частые: тремор, парестезия, неуточненное ощущение жжения, гипоэстезия.Частота неизвестна: мигрень.Со стороны органа зрения:Частые: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз.Редкие: снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:Частые: вертиго.Частота неизвестна: внезапная глухота.Сосудистые нарушения:Очень частые: гиперемия (покраснение кожи лица).Частота неизвестна: снижение АД.Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:Частые: неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.Со стороны желудочно-кишечного тракта:Очень частые: диарея, диспепсия.Частые: неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.Со стороны кожи и подкожных тканей:Частые: алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток.Частота неизвестна: кожная сыпь.Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:Очень частые: боль в конечностях.Частые: миалгия, боль в спине.Со стороны репродуктивного системы и молочной железы:Частые: гинекомастия, гемоспермия.Частота неизвестна: приапизм, длительная эрекция.Общие нарушения и реакции в месте введения:Частые: лихорадка.Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9 %).В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2 % по сравнению с 10,7 % в группе плацебо/эпопростенол.

Симптомы: головная боль, «приливы» крови к коже лица,головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороныоргана зрения.

Лечение: симптоматическое.

Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается сбелками плазмы крови).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:действующее вещество: силденафила цитрат - 28,1 мг (в пересчете на силденафил - 20 мг)вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая - 50,0 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 7,5 мг, повидон К-30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) - 4,5 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - 58,4 мг; магния стеарат - 1,5 мг;вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза - 2,39988 мг; полисорбат-80 (твин-80) - 1,09994 мг; тальк - 0,99995 мг; титана диоксид Е 171 - 0,49998 мг; краситель кармуазин (азорубин) - 0,00025 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

ВсасываниеСилденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmаx) достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой "концентрация- время" (AUC) и Сmах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей: время достижения максимальной концентрации (ТСmах) увеличивается на 60 мин, а Сmах уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).РаспределениеОбъем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).МетаболизмСилденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; конечный период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 час. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 %, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.ВыведениеОбщий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный период полувыведения - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы).Пожилые пациентыУ пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.Нарушение функции почекПри легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100 % и Сmах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Сmах N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 %. соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.Нарушение функции печениУ добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85 %) и Сmах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.Популяционная фармакокинетикаПри изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния па фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20 % - 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (Cmin) была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Силденафил – мощный селективный ингибиторциклогуанозинмонофосфат (цГМФ) – специфической фосфодиэстеразы-5(ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится нетолько в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких,силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличиваетсодержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов ивызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ)прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшейстепени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активностьв отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении другихизвестных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей впередаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза – в 10 раз;ФДЭ1 – в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 – более чем в 700 раз.Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 разпревосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфическойфосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижениеартериального давления (АД), которое в большинстве случаев несопровождается клиническими симптомами. После приема силденафилавнутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического идиастолического АД в положении лежа составило в среднем 8,3 ммрт.ст. и 5,3 мм рт.ст., соответственно. После приема силденафила вдозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалосьмаксимальное снижение систолического и диастолического АД вположении лежа в среднем на 9,0 мм рт.ст. и 8,4 мм рт.ст.,соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентовс системной артериальной гипертензией систолическое идиастолическое АД снижалось в среднем на 9,4 мм рт.ст. и 9,1 ммрт.ст., соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза всутки, снижение АД было менее выраженным: систолическое идиастолическое АД снижалось на 2 мм рт.ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровымидобровольцами силденафил не оказывал существенного влияния напоказатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении препарата вдозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимыеизменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила приоднократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелымкоронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, однойкоронарной артерии более 70%) среднее систолическое идиастолическое АД в покое снизилось на 7% и 6%, соответственно, посравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочнойартерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечныйвыброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарныхартериях.

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила вдозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое ипреходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленогоцветов); через 2 часа после приема препарата эти измененияисчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызываетсяингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света всетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остротузрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии,внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерациеймакулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывалсущественных изменений зрительных функций, в частности, остротызрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различатьцвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, ипреходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощьюметода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов спервичной ЛГ (63%), ЛГ, ассоциировавшейся с системнымизаболеваниями соединительной ткани (30%), и ЛГ, развившейся послехирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). Убольшинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%)функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной ОрганизацииЗдравоохранения (ВОЗ), реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%)функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левогожелудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левогожелудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как ипациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном.Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе состандартной терапией (пациенты контрольной группы получалиплацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности кфизической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недельпосле начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавшихсилденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась посравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкойна плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавшихсилденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверныхразличий между группами пациентов, принимавших силденафил, невыявлено.

Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й н 12-й неделяхтерапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдалсяв результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафилапо сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специальноотобранных по следующим признакам: демографическим, географическими по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы игемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группахпациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различныхэтиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутнойходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мгсилденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и IIIулучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные поплацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднеедавление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению сплацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффектплацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст.соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующихпоказателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правомпредсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечныхсокращений и системного АД были незначительными. Степень снижениясопротивления легочных сосудов превосходила степень сниженияпериферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавшихсилденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течениязаболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводуЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере,на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12недель в группах силденафила была выше (28%, 36% и 42% пациентов,получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно),чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом посравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особеннопо показателям физической активности, и тенденции к улучшениюиндекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартнойтерапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группеплацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавшихсилденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что силденафилповышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместномприменении с эпопростенолом

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильнымтечением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. Висследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ,ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительнойткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (сфиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривеннымвведением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышениетолерантности к физической нагрузке по тесту 6 минутной ходьбычерез 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденнойдистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м вгруппе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднеедавление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст.по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время доклинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценкеКаплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развитияухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением вгруппе плацебо составила 0,187 (0,12-0,26), а в группе лечениясилденафилом - 0,062 (0,02-0,10), доверительный интервал 95%).Период времени до клинического ухудшения определялся как время отрандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальныйисход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном илиизменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23пациентов из группы плацебо отмечали признаки клиническогоухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшениеотмечалось у 8 пациентов (6%).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом -26,39 м, при применении с плацебо - 11,84 м. У пациентов с ЛГ,связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 18,32 и17,5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослыхпациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременноеприменение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) былодинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов приприменении силденафила.

Легочная гипертензия.

В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямогонежелательного действия на течение беременности и развитиеэмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическоевоздействие по отношению к постнатальному развитию. Посколькуадекватные контролируемые исследования применения силденафила убеременных не проводились, применять препарат Силденафил Кардио вовремя беременности можно только в том случае, если польза дляматери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. Принеобходимости применения препарата Силденафил Кардио в периодлактации грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияниясилденафила на фертильность.

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача! Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента па фоне терапии препаратом Силденафил Кардио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом) (см. раздел "Способ применения и дозы"). При совместном применении препарата Силденафил Кардио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.Соотношение польза/риск препарата Силденафил Кардио у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению препарата Силденафил Кардио в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.Артериальная гипотензияПрепарат Силденафил Кардио оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт.ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Поскольку совместное применение препарата Силденафил Кардио и ?-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил Кардио следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ?-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Силденафил Кардио следуеттолько после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.Сердечно-сосудистые осложненияВ ходе постмаркетингового применения препарата Силденафил Кардио для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Силденафил Кардио без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.Зрительные нарушенияБыли отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил Кардио и обратиться за медицинской помощью.У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил Кардио следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.Нарушения слухаВ некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил Кардио следует немедленно проконсультироваться с врачом.КровотеченияСилденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения препарата Силденафил Кардио у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил Кардио у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, была выше, чем у пациентов с первичной ЛАГ. У пациентов, получавших Силденафил Кардио в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше, чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К.ПриапизмПри длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.Одновременное применение с бозентаномПри применении препарата Силденафил Кардио на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения препарата Силденафил Кардио и бозентана был хуже, чем при применении монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5Эффективность и безопасность одновременного применения препарата Силденафил Кардио с другими ингибиторами ФДЭ5, в том числе с препаратом Виагра®, у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Препарат Силденафил Кардио незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.Однако поскольку при приеме препарата Силденафил Кардио возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Вазодилатирующее средство.

Защ. от св., t не выше 25 °C