Силденафил Вертекс, таблетки покрыт. плен. об. 50 мг, 10 шт. в Москве

Внутрь.

Рекомендуемаядоза для большинства пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час досексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может бытьувеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.

Максимальнаярекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратностьприменения — один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Коррекция дозыне требуется.

Пациенты снарушением функции почек

При почечнойнедостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30–80 мл/мин)коррекция дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК<30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 25 мг.

Пациенты снарушением функции печени

Посколькувыведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (вчастности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Применение сдругими лекарственными средствами

При совместномприменении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицином,саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом) начальная доза силденафила должнасоставлять 25 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).

Чтобы свести кминимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающихальфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только последостижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Начальная дозасилденафила — 25 мг (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»).

Совместноеприменение с ритонавиром не рекомендуется. В любом случае максимальная разоваядоза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг, акратность применения — 1 раз в 48 ч.

-       повышеннаячувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;

-       одновременноеприменение с донаторами оксида азота, органическими нитратами или нитритами влюбых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-       непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-       тяжелыенарушения функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью);

-       одновременныйприем ритонавира;

-       одновременныйприем других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции(безопасность и эффективность не установлены) (см. раздел «Особые указания»);

-       одновременноеприменение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, посколькуэто может приводить к симптоматической гипотензии;

-       тяжелыесердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность,нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних шести месяцевинсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия(АД >170/100 мм рт. ст.) или артериальная гипотензия (АД<90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Особые указания»);

-       применениеу пациентов с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатиизрительного нерва с потерей зрения в одном глазу;

-       наследственныйпигментный ретинит (см. раздел «Особые указания»);

-       возрастдо 18 лет;

-       применениепрепарата у женщин.

С осторожностью

-       анатомическаядеформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони)(см. раздел «Особые указания»);

-       заболевания,предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия,множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел «Особые указания»);

-       заболевания,сопровождающиеся кровотечением;

-       язвеннаяболезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

-       пациентыс эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительногонерва в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

-       нарушенияфункции печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью);

-       тяжелаястепень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);

-       одновременныйприем альфа-адреноблокаторов.

Влияние другихлекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила Метаболизм силденафила происходитв основном в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь)и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренссилденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.

Приодновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол,эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила. Циметидин(800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, присовместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрациисилденафила в плазме крови на 56%.

Однократныйприем 100 мг силденафила совместно с эритромицином (500 мг 2 раза всутки в течение 5 суток), специфическим ингибитором изофермента цитохромаCYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в плазме крови,приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При совместномприеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг 3 разав сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фонедостижения постоянной концентрации саквинавира в плазме крови С_mахсилденафила в плазме крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%.Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры саквинавира.

Более сильныеингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол,могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременноеприменение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р₄₅₀,на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в плазме крови приводит кувеличению С_mах силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC — на 1000% (в11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляетоколо 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила —5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазонсубстратов цитохрома Р₄₅₀. Силденафил не влияет на фармакокинетикуритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафилане рекомендуется. В любом случае максимальная доза силденафила ни при какихобстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

Если силденафилпринимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильныеингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то С_mах свободногосилденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократныйприем антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет набиодоступность силденафила.

Одновременноеприменение антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индукторизофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновеснойконцентрации (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновеснойконцентрации (80 мг 3 раза в сутки) отмечалось снижение AUC и С_mахсилденафила на 62,6% и 52,4%, соответственно.

Предполагается,что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изоферментаCYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрациисилденафила в плазме крови.

Ингибиторыизофермента цитохрома CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), изоферментацитохрома CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захватасеротонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобныедиуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальцияне оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила.

Одновременныйприем азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывает влиянияна AUC, С_mах, Т_mах, константускорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основногоциркулирующего метаболита.

Никорандил —гибрид нитрата и активатора калиевых каналов, может вступать в серьезныевзаимодействия с силденафилом из-за наличия нитрата в составе препарата.

Грейпфрутовыйсок, слабый ингибитор CYP3A4, может незначительно увеличить концентрациюсилденафила в плазме крови.

Влияниесилденафила на другие лекарственные средства

Силденафилявляется слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀ —1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). Приприеме силденафила в рекомендуемых дозах его С_max составляетоколо 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять наклиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафилусиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних,так и при их применении по острым показаниям. В связи с этим применениесилденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азотапротивопоказано.

Приодновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг)и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов сдоброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильнойгемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АДв положении «лежа на спине» составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 ммрт. ст. и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении «стоя» —6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст.соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентовсимптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений(без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа‑адреноблокаторы,одновременное применение силденафила может привести к симптоматическойгипотензии.

Признаковзначимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг)или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохромаCYP2C9, не выявлено.

Силденафил(100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторовВИЧ‑протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратамиизофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянной концентрации в плазме крови.

Одновременноеприменение силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки)и бозентана в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) приводитк повышению AUC и С_mах бозентана на 49,8% и 42% соответственно.

Силденафил(50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения приприеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил(50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровыхдобровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 0,08%(80 мг/дл).

У пациентов сартериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) самлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении «лежа»составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст.(диастолического).

Применениесилденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновениюдополнительных побочных эффектов.

Классификациячастоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организацииздравоохранения (ВОЗ):

очень часто                  ≥1/10;

часто                             от≥1/100 до <1/10;

нечасто                         от≥1/1000 до <1/100;

редко                            от≥1/10000 до <1/1000;

очень редко                 <1/10000,включая отдельные сообщения;

частотанеизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения непредставляется возможным.

Нарушения состороны нервной системы:

очень часто — головнаяболь;

часто —головокружение;

нечасто — сонливость,мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор,вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышениерефлексов, гипестезия;

редко — нарушениемозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги, в томчисле повторные судороги, обморок, раздражительность.

Нарушения состороны органа зрения:

часто — затуманенноезрение, нарушения зрения, цианопсия (видение предметов в синем цвете);

нечасто — боль вглазах, фотофобия, фотопсия (изменение световосприятия), хроматопсия(преходящее нарушение цветового восприятия), покраснение глаз/инъекции склер,изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в тканиглаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата;

редко — отек век иприлегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в полезрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, ксантопсия(видение предметов в желтом цвете), эритропсия (видение предметов в красномцвете), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятныеощущения в глазах;

частотанеизвестна— неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзиясосудов сетчатки, дефект полей зрения, диплопия, временная потеря зрения илиснижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки,заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Нарушения состороны органа слуха и лабиринта:

нечасто — внезапноеснижение или потеря слуха, шум в ушах, звон в ушах, боль в ушах.

Нарушения состороны сердечно-сосудистой системы:

часто — приливы кровик коже лица;

нечасто — ощущениесердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД, увеличение частоты сердечныхсокращений, нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфарктмиокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечнаянедостаточность, отклонения в показаниях электрокардиограммы, кардиомиопатия;

редко — фибрилляцияпредсердий, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия;

частотанеизвестна— геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы:

нечасто — анемия,лейкопения.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — заложенностьноса;

нечасто — носовоекровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит,увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля;

редко — чувствостеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистойоболочки полости носа.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота,диспепсия;

нечасто — рвота,сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,боль в области живота, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит,гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение «печеночных» функциональныхтестов от нормы, ректальное кровотечение;

редко — гипестезияслизистой оболочки полости рта.

Нарушения метаболизма:

нечасто — ощущениежажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия,периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Нарушения состороны иммунной системы:

нечасто — реакцииповышенной чувствительности (в том числе кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны кожии подкожных тканей:

нечасто — кожная сыпь,крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвлениекожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит;

частота неизвестна — синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела).

Нарушения состороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто — боль в спине;

нечасто — миалгия, больв конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях,миастения, синовит.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто — цистит,никтурия, недержание мочи, гематурия.

Нарушения состороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто — нарушениеэякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканейполового члена, гинекомастия;

редко — кровотечениеиз полового члена, длительная эрекция и/или приапизм.

Прочие:

нечасто — ощущениежара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышеннаяутомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль вобласти грудной клетки, случайные травмы.

Побочныеэффекты, выявленные во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистыеосложнения

В ходепостмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункциисообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно‑сосудистыеосложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапнаясердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторнаяишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь сприменением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имелифакторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательныхявлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из нихотмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Непредставляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимисянежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительныенарушения

В редких случаяхво время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числесилденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатиизрительного нерва (НПИНЗН) — редком заболевании и причине снижения или потеризрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частностиснижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойныйдиск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическаяболезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследованииоценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 сострым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратноеповышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после примененияингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частотавозникновения НПИНЗН составляет 2,5–11,8 случаев на 100000 мужчин в возрасте≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случаевнезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленнопроконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеютповышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск стакими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятноговоздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у такихпациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когдаожидаемая польза перевешивает риск.

При применениисилденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления былисходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Симптомы

При однократномприеме силденафила в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимыс таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.Применение в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата,однако, частота побочных реакций (головная боль, «приливы» крови к коже лица,головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась.

Лечение

Симптоматическое.Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активносвязывается с белками плазмы крови и не выводится почками.

Одна таблетка,покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка25 мг

Действующеевещество:

Силденафилацитрат — 35,11 мг (в пересчете на силденафил — 25,0 мг);

Вспомогательные вещества:

Лактозымоногидрат — 72,89 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 30,00 мг;кроскармеллоза натрия — 7,50 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) —1,50 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,50 мг; магния стеарат —1,50 мг;

Пленочнаяоболочка:[сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40%),титана диоксид (22,1%), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2%), тальк(14,8%), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8%), железа оксиджелтый (железа оксид) (0,1%)] — 4,50 мг.

Дозировка50 мг

Действующеевещество:

Силденафилацитрат — 70,23 мг (в пересчете на силденафил — 50,0 мг);

Вспомогательныевещества:

Лактозымоногидрат — 145,77 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 60,00 мг;кроскармеллоза натрия — 15,00 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) —3,00 мг; кремния диоксид коллоидный — 3,00 мг; магния стеарат —3,00 мг;

Пленочнаяоболочка:[сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40%),титана диоксид (22,1%), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2%), тальк(14,8%), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8%), железа оксиджелтый (железа оксид) (0,1%)] — 9,00 мг.

Дозировка100 мг

Действующеевещество:

Силденафилацитрат — 140,45 мг (в пересчете на силденафил — 100,0 мг);

Вспомогательныевещества:

Лактозымоногидрат — 291,55 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 120,00 мг;кроскармеллоза натрия — 30,00 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) —6,00 мг; кремния диоксид коллоидный — 6,00 мг; магния стеарат —6,00 мг;

Пленочнаяоболочка:[сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40%),титана диоксид (22,1%), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2%), тальк(14,8%), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8%), железа оксиджелтый (железа оксид) (0,1%)] — 18,00 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакокинетикасилденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

Силденафилбыстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднемсоставляет около 40% (от 25% до 63%). In vitro силденафил в концентрацииоколо 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50%.После однократного приема силденафила внутрь в дозе 100 мг средняямаксимальная концентрация (С_mах) свободногосилденафила в плазме крови мужчин составляет 18 нг/мл (38 нМ). С_max при приемесилденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скоростьвсасывания снижается: С_mах снижается в среднем на 29%, а времядостижения максимальной концентрации (Т_mах) увеличивается на60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь подфармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) снижается на 11%).

Распределение

Объемраспределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильногометаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общейконцентрации силденафила. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем188 нг) обнаруживается в сперме через 90 мин после приемасилденафила.

Метаболизм

Силденафилметаболизируется главным образом в печени под действием изофермента цитохромаCYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (дополнительный путь).Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N‑деметилированиясилденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этогометаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активностьв отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила.Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет около40% от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергаетсядальнейшему метаболизму; период его полувыведения (Т_1/2) составляетоколо 4 часов.

Выведение

Общий клиренссилденафила составляет 41 л/час, конечный Т_1/2 —3–5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, восновном кишечником (около 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13%дозы).

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У здоровыхпожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, аконцентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем умолодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния начастоту развития побочных эффектов.

Пациенты снарушением функции почек

При легкой(клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин) и умеренной (КК 30–49 мл/мин)степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократногоприема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой степени почечнойнедостаточности (КК ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, чтоприводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и С_mах(88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек упациентов той же возрастной группы.

Пациенты снарушением функции печени

У пациентов сциррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафиласнижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и С_mах (47%)по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентовтой же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыминарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Силденафил —мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) —специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Восстанавливает нарушеннуюэректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счет увеличенияпритока крови к половому члену.

Реализацияфизиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозномтеле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит кувеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной тканикавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил неоказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное телочеловека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредствомингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафилселективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5значительно превосходит активность в отношении других известных изоферментовфосфодиэстеразы: ФДЭ6 — в 10 раз; ФДЭ1 — более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4,ФДЭ7–ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен вотношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, посколькуФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Для развитияжелаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальнаястимуляция.

Клиническиеданные

Кардиологическиеисследования

Однократноеприменение силденафила в дозе до 100 мг не приводило к клинически значимымизменениям на электрокардиограмме у здоровых добровольцев.

Силденафилвызывает небольшое и транзиторное снижение артериального давления (АД), котороев большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальноеснижение систолического АД в положении «лежа» после приема силденафила внутрь вдозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического АД —5,3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее влияние на АДотмечалось у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы «Противопоказания» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В исследованиигемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (более чем у 70% пациентов былстеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) систолическое и диастолическоеАД в состоянии покоя уменьшалось на 7% и 6 % соответственно, а легочноесистолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброси не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил кувеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как встенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепомплацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией истабильной стенокардией, принимающие антиангинальные препараты (кроменитратов), выполняли физические упражнения до момента возникновения симптомовстенокардии. Продолжительность выполнения упражнений была значимо больше(19,9 секунд; 0,9–38,9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил воднократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Врандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалиэффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) сэректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двухгипотензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнениюс 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима стаковой в других группах пациентов, также как у лиц, принимающих более трехгипотензивных препаратов.

Исследованиязрительных нарушений

У некоторыхпациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощьютеста Фарнсворта‑Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушениеспособности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа послеприема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушениецветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессепередачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остротузрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давлениеили диаметр зрачка.

Вплацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказаннойранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафилв однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никакихклинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальнымтестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделированиепрохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность ибезопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепомплацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с эректильной дисфункцией различнойэтиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препаратаоценивали с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильнойфункции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опросапартнера.

Эффективностьсилденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию,достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована вовсех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованияхпродолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозысоотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло62% (доза силденафила 25 мг), 74% (доза силденафила 50 мг) и 82%(доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международногоиндекса эректильной функции показал, что кроме улучшения эрекции, лечениесилденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворенияот полового акта и общего удовлетворения.

Согласнообобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечениисилденафилом было 59% пациентов с сахарным диабетом, 43% пациентов, перенесшихрадикальную простатэктомию и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга(против 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

Лечениеэректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению илисохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного половогоакта. Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Позарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.

Для диагностикинарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечениянеобходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальноеобследование. Средства лечения эректильной дисфункции необходимо применять состорожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена(ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторамириска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома,лейкемия) (см. раздел «С осторожностью»).

Во времяпостмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекциии приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следуетнемедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не былапроведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена инеобратимой утрате потенции.

Препараты,предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует применять мужчинам,для которых сексуальная активность нежелательна.

Сексуальнаяактивность представляет определенный риск при наличии сердечно‑сосудистыхзаболеваний, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекцииврачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистойсистемы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечнойнедостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным за последние шестьмесяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями,артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт. ст.) или гипотонией(АД <90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»). Вклинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развитияинфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности отсердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов,принимавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистыеосложнения

В ходепостмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункциисообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно‑сосудистыеосложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапнаясердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторнаяишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь сприменением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имелифакторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательныхявлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из нихотмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Непредставляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимисянежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафилоказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящемуснижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит ккаким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до применения силденафилаврач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявленийвазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями,особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость квазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левогожелудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), атакже с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии,проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервнойсистемы.

Посколькусовместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести ксимптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафилследует с осторожностью применять у пациентов, принимающих альфа‑адреноблокаторы(см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии упациентов, принимающих альфа‑адреноблокаторы, прием силденафила следуетначинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этихпациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозысилденафила (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врач долженпроинформировать пациента о том, какие действия следует предпринять в случаепоявления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительныенарушения

В редких случаяхво время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числесилденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической нейропатии зрительногонерва (НПИНЗН) — редком заболевании и причине снижения или потери зрения. Убольшинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижениеотношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»),возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия,ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В наблюдательномисследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов классаингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительнодвукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения послеприменения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным,годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,2–11,8 случаев на 100000мужчин в возрасте старше 50 лет в общей популяции. Следует рекомендоватьпациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом инемедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случайНПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудитьданный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанснеблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числесилденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях,когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с эпизодамиразвития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу прием силденафила противопоказан(см. раздел «Противопоказания»).

У небольшогочисла пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетическидетерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения обезопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитомотсутствуют, поэтому прием силденафила у таких пациентов противопоказан (см. раздел«Противопоказания»).

Нарушения слуха

В некоторыхпостмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапногоухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5,включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска развитиявнезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи междуприменением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха неустановлено. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного ухудшенияили внезапной потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом инемедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафилусиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора оксида азота)на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применениясилденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострениемязвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил уэтих пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛГ, связанной с диффузнымизаболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил — 12,9%, плацебо —0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил— 3,0%, плацебо — 2,4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании сантагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем упациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).

Применениесовместно с другими средствами лечения нарушений эрекции

Безопасность иэффективность применения силденафила совместно с другими средствами лечениянарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций нерекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние наспособность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приемасилденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлятьтранспортными средствами или другими техническими средствами не наблюдалось.

Поскольку приприеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитиехроматопсии, затуманенного зрения и тому подобных побочных явлений, следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятияхдругими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышеннойконцентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следуетвнимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанныхситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.