Флуконазол Медисорб, капсулы 150 мг, 2 шт. в Москве

Внутрь. Капсулыпроглатывают целиком.

Терапию можноначинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,когда результаты этих исследований станут известными.

При переводепациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменениясуточной дозы не требуется.

Суточная дозафлуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях,требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать доисчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковойинфекции. Пациентам, больным СПИДом и криптококковым менингитом илирецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающаятерапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение увзрослых

1.      Прикриптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первыйдень обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекцийзависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковомменингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаелечения угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно увеличить до800 мг.

Для профилактикирецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, послезавершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2.      Прикокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе200–400 мг/сут. Для некоторых инфекций, особенно с поражением мозговыхоболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапииопределяют индивидуально, терапия может длиться до 2 лет; она составляет 11–24 мес.при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес. — при паракокцидиоидомикозе,1–16 мес. — при споротрихозе и 3–17 мес. — при гистоплазмозе.

3.      При кандидемии,диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекцияхнасыщающая доза обычно составляет 800 мг в первый день, последующая доза400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общаярекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первогоотрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомовкандидемии.

Лечениекандидоза слизистой оболочки:

-       Приорофарингеальном кандидозе насыщенная доза составляет 200–400 мг в первыйдень, последующая доза: 100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дней.При необходимости пациентам с выраженным подавление иммунной функции лечениеможно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическомкандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычноприменяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании сместными антисептическими средствами для обработки протеза.

-       Прикандидурии эффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сут придлительности лечения 7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функциииммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

-       Прихроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг/сут до 28 днейлечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушенияиммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

-       Прикандидозе пищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующаядоза 100–200 мг/сут. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достиженияремиссии кандидоза пищевода). При необходимости пациентам с выраженнымподавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительноговремени.

-       Дляпрофилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ‑инфицированныхпациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенногопериода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

-       Дляпредотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов свысоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентовс хронически пониженным иммунитетом.

-       Прихроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубныхпротезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки втечение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами дляобработки протеза.

-       Приостром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяютоднократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивоввагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждыетри дня — всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять до 6месяцев.

Лечениедерматомикозов:

-       Приинфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховуюдерматофитию и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительностьтерапии обычно составляет 2–4 недели, при микозах стоп может потребоватьсяболее длительная терапия до 6 недель.

-       Приразноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300–400 мг один раз внеделю в течение 1–3 недель. Альтернативной схемой лечения является применениепрепарат по 50 мг один раз в день в течение 2–4 недель.

4.      При онихомихозерекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следуетпродолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированногоногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3–6мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать вшироких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. Послеуспешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногданаблюдается изменение формы ногтей.

5.      Для профилактикикандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазоласоставляет 200–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени рискаразвития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованнойинфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией,рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазолприменяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и послеувеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³ лечение продолжают еще7 дней.

Применение удетей

Как и присходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического имикологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышатьтаковую для взрослых. Флуконазол применяют один раз в сутки.

При кандидозеслизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можноприменять ударную дозу 6 мг/кг.

Для леченияинвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет6-12 мг/кг/сут.

Для подавлениярецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованнаядоза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактикигрибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развитияинфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксическойхимиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут взависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированнойнейтропении (см. дозу для взрослых, для детей с почечной недостаточностью).

При невозможностиправильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол ввиде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственныеформы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь илираствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение упожилых людей

При отсутствиипризнаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе.Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин)дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение упациентов с почечной недостаточностью

При однократномприеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениямифункции почек при многократном применении препарата следует первоначальноввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после суточную дозу (взависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиесяна регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждогосеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получатьуменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей снарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той жепропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степеньювыраженности почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин и амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);- непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.С осторожностью- печеночная недостаточность;- почечная недостаточность;- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;- одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;- потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).Применение при беременности и в период грудного вскармливанияАдекватных и контролируемых клинических исследований по применению флуконазола у беременных женщин не проводилось.Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекции, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 период полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см.раздел «Фармакокинетика»).Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут.). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:Препараты, влияющие на флуконазол:Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно и диуретики, однако врачу следует это учитывать.Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.Препараты, на которые влияет флуконазол:Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 и CYP3А4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.Амфотерицин B: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Cmax - на 25-50% и период полувыведения - на 25-50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, увеличивается возможность развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт». Совместное их применение не рекомендуется.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофен повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Cmax - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам, страдающим сахарным диабетом, можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.Невирапин: одновременное применение флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раз. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 один раз в сутки.Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Критерии оценкичастоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1%и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%, частотанеизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимостьпрепарата обычно хорошая.

В клинических ипострегистрационных() исследованиях препаратов флуконазола отмечали следующиепобочные реакции:

Нарушения состороны органов кроветворения и лимфатической системы:

редко — анемия,лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения состороны иммунной системы:

анафилаксия(включая ангионевротический отек).

Нарушения состороны обмена веществ и питания:

редко — повышениеконцентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Нарушения состороны нервной системы:

часто — головнаяболь, нечасто — головокружение, судороги, изменение вкуса,парестезия, бессонница, сонливость; редко — тремор.

Нарушения состороны сердца:

редко — увеличениеинтервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»(torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта:

часто — боль вживоте, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, метеоризм, диспепсия,сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей:

часто — повышениесывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) иаспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечасто — холестаз,желтуха, повышение концентрации билирубина; редко — гепатотоксичность,в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени, гепатит,гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь; нечасто— кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; редко— алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсонаи токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозныйпустулез, отек лица.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто — миалгия.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения:

нечасто — слабость,астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторыхпациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД илирак, при лечении данным препаратом и сходными препаратами наблюдались измененияпоказателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»),однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением неустановлены.

Важно сообщать оподозреваемых нежелательных реакциях с целью обеспечения непрерывногомониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата. Если у Васвозникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу,работнику аптеки или производителю. Медицинским работникам рекомендуется сообщатьо любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата черезнациональные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Имеютсясообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента,инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мгфлуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент былгоспитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случаепередозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч.поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазолвыводится в основном через почки, поэтому формированный диурез, вероятно, можетускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижаетуровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Одна капсула содержит:действующее вещество: флуконазол 50 мг или 150 мг;вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный); повидон К-30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный); крахмал картофельный; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат;состав твердых желатиновых капсул № 2 (для дозировки 150 мг): желатин, титана диоксид, индигокармин, железа оксид желтый;состав твердых желатиновых капсул № 4 (для дозировки 50 мг): желатин, титана диоксид;

Твёрдые желатиновые капсулы № 4 с корпусом белого цвета и крышечкой белого цвета для дозировки 50 мг или твёрдые желатиновые капсулы № 2 с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета для дозировки 150 мг. Содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Всасывание

Фармакокинетикафлуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приемавнутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общаябиодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении.Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.

Распределение

Концентрация вплазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (С_mах) через0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведениясоставляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к четвертомуили пятому дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один разв сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулыдостигается через 4 часа. Введение ударной дозы (в 1-й день), в два разапревышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновеснойконцентрации ко второму дню. Объем распределения приближается к общемусодержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое(11–12%).

Флуконазолхорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне имокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов, больныхгрибковым менингитом, концентрации флуконазола в спинномозговой жидкостисоставляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое,эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которыепревышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме вдозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 днейсоставляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделюконцентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г,а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрацияфлуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз внеделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженныхногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнемуопределяется в ногтях.

Метаболизм ивыведение

Препарат выводитсяв основном через почки; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче внеизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительныйпериод полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократнопри вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при другихпоказаниях.

Фармакокинетикау детей

У детей былиполучены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетикау пожилых пациентов

Былоустановлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мгвнутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые изкоторых одновременно принимали диуретики, С_mах достигаласьчерез 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значенияAUC — 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения —46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодыхпациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характернойдля пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженногоизменения AUC и С_mах.

Клиренскреатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого через почки внеизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола(0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже, чем у пациентов более молодоговозраста.

Флуконазол,триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибиторомсинтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазолпродемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях вотношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candidaglabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis,Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показанаактивность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов,однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candidaguilliermondii, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приемевнутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекцийу животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистическихмикозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованныйкандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans(включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophytonspp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемическихмикозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides,Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазолобладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых отцитохрома Р₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течениедо 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин иликонцентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровниэндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ) у здоровых мужчин- добровольцев.

Механизмыразвития резистентности к флуконазолу

Резистентность кфлуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное иликоличественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола(ланостерил 14‑α‑деметилазы), уменьшение доступа к мишенифлуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутациив гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени иснижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит кпродукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность вувеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавлениявсех молекул фермента в клетке.

Второйзначительный механизм резистентности заключается в активном выведениифлуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типовтранспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов изгрибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемыйгенами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ —связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентностигрибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессиягена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессиягенов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность кCandida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, чтоприводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которыхминимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная(16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следуетрассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан сосниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействиюфлуконазола.

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другойлокализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальнымиммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органови больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапияс целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированныйкандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие какинфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, вт.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ иполучающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а такжеу больных с другими факторами, предрасполагающими к развитиюкандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полостирта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции,кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидозполости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. убольных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактикарецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальныйкандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивоввагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозныйбаланит.

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области,отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом,кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз игистоплазмоз.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественнымиопухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результатецитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Адекватных иконтролируемых клинических исследований по применению флуконазола у беременныхженщин не проводилось.

Во времябеременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаевтяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекции, когда ожидаемаяпольза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходиморассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста втечение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодполувыведения) после принятия последней дозы препараты (см. раздел«Фармакокинетика»).

Сообщалось ослучаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьиматери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первомтриместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков уноворожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первоготриместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут.).Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развитиялицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть,искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз иврожденные пороки сердца.

Флуконазолобнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтомуего применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Сообщалось ослучаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативнаяпротивогрибковая терапия.

Во времябеременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаевтяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемаяпольза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходиморассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста втечение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодовполувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применениепри беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаяхприменение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в томчисле с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезнымисопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных сприменением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточнойдозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки егоисчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время леченияпрепаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с цельювыявления признаков более серьезного поражения печени. При появленииклинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаныс применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и приприменении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызыватьанафилактические реакции.

Во время леченияфлуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражениякожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Пациенты, больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций приприменении многих препаратов. При появлении у пациента во время леченияповерхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применениемфлуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов синвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдатьи отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформнойэкссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другиеазолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применениифлуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочковотмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественнымифакторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушенияэлектролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушенийсопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциальнопроаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам сзаболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуетсяпроконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводувагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшениесимптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновенияиногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение несколькихдней следует обратиться к врачу.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

При применениипрепарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Противогрибковое средство, производное триазола. Являетсяселективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковыхферментов, зависимых от цитохрома P450.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлялактивность на различных моделях грибковых инфекций у животных.

Флуконазол активен при оппортунистических микозах, в т.ч.вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз уживотных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включаявнутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp.Активен на моделях эндемических микозов у животных, включаяинфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum уживотных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Сух. защ. от св., t не выше 25 °C

1. "https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx" Государственный реестр лекарственных средств
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя